腸組織のKLF蛋白複合体の解明と蛋白間相互作用を抑制する新規大腸癌治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08718
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 講師 (80512277)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: KLF5 / 蛋白間相互作用 / 大腸癌 / 癌分子創薬 / 天然変性蛋白 / 転写因子 / 心不全 / ミトコンドリア / 蛋白間相互作用阻害 / 蛋白間相互作用阻害薬 / 癌選択的抑制 / KLF5阻害薬 / 新規抗癌薬 / 腫瘍 / 新規癌治療開発

研究成果の概要

私達は、KLF5が腸上皮幹細胞からの腫瘍形成に必須で、癌治療の有望な分子標的であることを示した。しかし、KLFは立体構造が解明できず阻害薬開発が困難であった。私達は、KLF5の蛋白間相互作用を阻害すると予想される低分子化合物による新しい抗癌薬の分子創薬を試みた。その結果、化合物が、ヒト正常細胞を傷害せずヒト大腸癌細胞を選択的に抑制し、マウスに移植した大腸癌の腫瘍を抑制すること、癌細胞ではKLF5等の蛋白量を抑制するが正常細胞ではこれらを抑制しないことを見出した。化学構造と腫瘍細胞抑制能の構造活性相関を見出し、腫瘍抑制能の高い化合物を創製した。化合物の結合蛋白を同定し分子作用機構を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんゲノム解析に基づきゲノム異常に応じた分子標的薬を用いるがんprecision medicineが求められている。しかし、がん原因因子の多くは、立体構造を解明できない天然変性蛋白であり、立体構造に基づく分子標的薬の開発が難しい。また、がん原因因子の多くは、低分子化合物でないと到達し作用できない核内因子である。このため、がん原因因子の多くに対し分子標的薬が開発されておらず、がんゲノム解析を行っても新たに有効な治療薬が見出される率は低いままである。本研究は、よい分子標的薬のなかった天然変性蛋白、核内因子に対しがん分子創薬を可能にし、進行がん患者の予後改善に貢献すると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac myofibroblast engulfment of dead cells facilitates recovery after myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya,Kenji Watari,Mitsuru Tajima,Takeo Nakaya,Shoichi Matsuda,Hiroki Ohara,Hiroaki Nishihara,Hiroshi Yamaguchi,Akiko Hashimoto,Mitsuho Nishida,Akiomi Nagasaka,Yuma Horii,Hiroki Ono,Gentaro Iribe,Ryuji Inoue,Makoto Tsuda,Kazuhide Inoue,Akira Tanaka,Masahiko Kuroda,Shigekazu Nagata,Hitoshi Kurose
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 1 ページ: 383-401
  • DOI: 10.1172/jci83822
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stimulation of cellular senescent processes, including secretory phenotypes and anti-oxidant responses, after androgen deprivation therapy in human prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawata H, Kamiakito T, Nakaya T, Komatsubara M, Komatsu K, Morita T, Nagao Y, Tanaka A
  • 雑誌名: Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 巻: 165 ページ: 219-227
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Giant solitary fibrous tumor of the pleura with high-grade sarcomatous overgrowth accompanied by lipid-rich, rhabdomyosarcomatous, and pleomorphic components (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Takeo、Oshiro Hisashi、Takigami Ayako、Kanai Yoshihiko、Tetsuka Kenji、Hagiwara Koichi、Fujii Hirofumi、Endo Shunsuke、Tanaka Akira
  • 雑誌名: Medicine 巻: 96 号: 50 ページ: e8926-e8926
  • DOI: 10.1097/md.0000000000008926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal dysplasia characterized by prominent cartilaginous metaplasia lesions in VACTERL association (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Takeo、Hyuga Taiju、Tanaka Yukichi、Kawai Shina、Nakai Hideo、Niki Toshiro、Tanaka Akira
  • 雑誌名: Medicine 巻: 96 号: 15 ページ: e6499-e6499
  • DOI: 10.1097/md.0000000000006499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectopic respiratory mucosa in the skin which showed the repetitive distribution of ciliated bronchogenic epithelia and squamous metaplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano Naomi、Nakaya Takeo、Kamiya Koji、Komine Mayumi、Murata Satoru、Kawata Hirotoshi、Yokoyama Shigeo、Tanaka Akira、Ohtsuki Mamitaro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 44 号: 11 ページ: 1327-1328
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13697
  • 査読あり
• [学会発表] Small molecules mimicking KLF5 structure suppresses cancer cells in both in vivo and vitro without damaging normal cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T, Tsuji K, Tanaka A, Nagai R.
  • 学会等名: 6th International Conference on Biology and Pathobiology of KLF/Sp Transcription Factors
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Small molecular mimicries of KLF5 selectively suppress the survival and Wnt-KLF5 signaling of colorectal cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲矢丈雄、中野洋文、河西政次、吉森篤史、田中亨、小路弘行、永井良三
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (横浜、神奈川)
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] The protein interaction inhibitors of KLF5 suppress Wnt signal activation selectively in colorectal cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeo Nakaya, Hirofumi Nakano, Masaji Kasai, Atsushi Yoshimori, Akira Tanaka, Ryozo Nagai
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference ”KLF and Sp Transcription Factors in Disease and Regenerative Medicine"
  • 発表場所: Snowmass Base Village Conference Center (Snowmass, CO, USA)
  • 年月日: 2016-08-07
  • 国際学会