EBV感染が誘導するエピゲノム改変・維持に関わる因子の同定とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K08729
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松坂 恵介 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (40610150)
• 研究協力者: 福世 真樹
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: DNAメチル化 / Epstein-Barr virus / 胃癌 / エピジェネティクス / ウイルス / EBV

研究成果の概要

Epstein-Barr ウイルス(EBV)感染により胃癌細胞MKN7のみならず、正常胃上皮不死化細胞GES1においても、ウイルスと宿主細胞の両者に時間的・空間的に秩序だったDNAメチル化の誘導が確認された。EBV感染早期における遺伝子発現を網羅的に解析した結果、複数のウイルス遺伝子の発現が確認された。蛍光蛋白質で標識した変異型ENBA1を発現ベクターに組み込むことで効率的にEBV感染を脱落させられることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EBV関連腫瘍は、高齢化社会や高度先進医療に伴った免疫抑制状態で今後増加することが予想され、その対策は喫緊の課題である。本研究によりEBV感染がEBV陽性胃癌の際だったエピゲノム異常の原因であることが示され、その発がん機構にエピゲノム異常が重要であることが示された。また、EBV感染を効率的に脱落させられる系が確立し、EBVと宿主との相互作用に影響を及ぼす新規治療戦略の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] The frequency of promoter DNA hypermethylation is decreased in colorectal neoplasms of familial adenomatous polyposis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takane K, Fukuyo M, Matsusaka K, Ota S, Rahmutulla B, Matsushita K, Miyauchi H, Nakatani Y, Matsubara H, Kaneda A.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 66 ページ: 32653-32666
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic Cytotoxic Effect on Gastric Cancer Cells of an Immunotoxin Cocktail in Which Antibodies Recognize Different Epitopes on CDH17 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Arai O, Iwanari H, Kudo S, Akiba H, Matsusaka K, Kaneda A, Fukayama M, Tsumoto K, Hamakubo T.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 37 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus infection induces genome-wide de novo DNA methylation in non-neoplastic gastric epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Funata S, Fukuyo M, Seto Y, Aburatani H, Fukayama M, Kaneda A.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 242 号: 4 ページ: 391-399
  • DOI: 10.1002/path.4909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent promoter hypermethylation associated with human papillomavirus infection in pharyngeal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Matsusaka K, Misawa K, Ota S, Takane K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Shinohara K, Kunii N, Sakurai D, Hanazawa T, Matsubara H, Nakatani Y, Okamoto Y, Kaneda A.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 407 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.08.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of tumour related genes by dynamic epigenetic alteration at enhancer regions in gastric epithelial cells infected by Epstein-Barr virus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe A, Funata S, Matsusaka K, Namba H, Fukuyo M, Rahmutulla B, Oshima M, Iwama A, Fukayama M, Kaneda A.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7924-7924
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08370-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A. Histone modification alteration coordinated with acquisition of promoter DNA methylation during Epstein-Barr virus infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funata S, Matsusaka K, Yamanaka R, Yamamoto S, Okabe A, Fukuyo M, Aburatani H, Fukayama M, Kaneda A.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 33 ページ: 55265-55279
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Content Chart-Assisted HER2/CEP17 Digital PCR Analysis of Gastric Cancer Biopsy Specimens. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Ishikawa S, Nakayama A, Ushiku T, Nishimoto A, Urabe M, Kaneko N, Kunita A, Kaneda A, Aburatani H, Fujishiro M, Seto Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 4 ページ: e0154430-e0154430
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coupling CDH17 and CLDN18 markers for comprehensive membrane-targeted detection of human gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Ushiku T, Urabe M, Fukuyo M, Abe H, Ishikawa S, Seto Y, Aburatani H, Hamakubo T, Kaneda A, Fukayama M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 51 ページ: 64168-64181
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coupling CDH17 and CLDN18 markers for comprehensive membrane-targeted detection of human gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Matsusaka, T. Ushiku, M. Urabe, M. Fukuyo, H. Abe, S. Ishikawa, Y. Seto, H. Aburatani, T. Hamakubo, A. Kaneda, M. Fukayama
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 39 ページ: 64168-64181
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TET2 functions as a resistance factor against DNA methylation acquisition during Epstein-Barr virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namba-Fukuyo H, Funata S, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Mano Y, Fukayama M, Aburatani H, Kaneda A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 49 ページ: 81512-81526
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胃癌におけるTP53変異とは独立したゲノム・エピゲノム相互作用の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介, 眞野恭伸, 福世真樹, 浦辺雅之, 喜多和子, 根本哲宏, バハテヤリ・ラムヒトラ, 瀬戸泰之, 深山正久, 金田篤志.
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] Identification of genetic/epigenetic alterations based on wild-type TP53 in high methylation gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Matsusaka, Yasunobu Mano, Masaki Fukuyo, Masayuki Urabe, Rahmutulla Bahityar, Eriko Ikeda, Kazuko Kita, Hiroyuki Abe, Tetsuhiro Nemoto, Yasuyuki Seto, Masashi Fukayama, Atsushi Kaneda.
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] 高メチル化胃癌におけるTP53変異非依存性ゲノム・エピゲノム異常の相乗効果． (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介、眞野恭伸、福世真樹、松田和暁、井上貴登、浦辺雅之、バハテヤリ・ラヒムトラ、池田英里子、阿部浩幸、喜多和子、瀬戸泰之、根本哲宏、深山正久、金田篤志．
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] メチル化胃癌における特異的なゲノム・エピゲノム変異の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介、眞野恭伸、福世真樹、浦辺雅之、油谷浩幸、深山正久、瀬戸泰之、金田篤志.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] Identification of unique genetic/epigenetic alteration in gastric cancer with high DNA methylation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介, 眞野恭伸、福世真樹、浦辺雅之、バハテヤリ・ラムヒトラ、油谷浩幸、瀬戸泰之、深山正久、金田篤志
  • 学会等名: 第106回日本病理学会学術総会
• [学会発表] 発がんに関わるエピゲノム異常誘導因子としての病原体の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介
  • 学会等名: 日本環境変異原学会 第45回大会
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県、つくば市）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] Unique genetic and epigenetic features of gastric cancer subtypes with high-methylation or Epstein-Barr virus infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Mano Y, Fukuyo M, Urabe M, Rahmutulla B, Sakai E, Aburatani H, Seto Y, Fukayama M, Kaneda A.
  • 学会等名: The75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [図書] DNA and Histone Methylation as Cancer Targets (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Kaneda A.
  • 総ページ数: 624
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9783319597867
• [図書] 病理と臨床 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介、宇於崎宏
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院分子腫瘍学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/