癌促進Ｃ５ａ－Ｃ５ａ受容体系の臨床を含めた総合的解析および癌標的治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 16K08741
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 今村 隆寿 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20176499)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: C5a / 前立腺癌 / グルタミン / 増殖 / 浸潤 / 転移 / アルザス反応 / 受容体拮抗剤 / 癌 / C5a受容体 / PD-L1 / MDSC / 予後

研究成果の概要

癌C5a受容体(C5aR)発現は癌浸潤、病期、リンパ節・肝臓転移、および予後不良との相関がみられた。前立腺癌では、C5aR発現は臨床病理学的パラメーターとの相関はみられなかったが、C5aによる株化癌細胞グルタミン消費、増殖、浸潤の亢進が認められた。さらに、癌免疫抑制に関わるPD-L1のC5aによる発現亢進はC5aの癌免疫応答からの回避への関与を示唆した。アルザス反応による内因性C5a産生により、C5aR発現癌細胞の浸潤と腫瘤形成が亢進し、MDSC浸潤も誘導された。これら癌進展および癌免疫応答回避作用から、C5a-C5aR系標的治療法の有効性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

C5aが約半分の症例で前立腺癌が発現するC5a受容体を介して癌細胞のグルタミン代謝、増殖や浸潤能を亢進すること、さらにキラーTリンパ球による抗腫瘍免疫応答を抑制するPD-L1の癌細胞発現を増加させることは、生体防御系の補体系の分子C5aの癌促進かつ抗腫瘍免疫抑制への関与を示しており、これまで炎症メディエーターと考えられていたC5aの新たな概念を提示して学術的意義が高い。
C5aやC5a受容体に対する抗体や受容体拮抗剤等によるC5a-C5a受容体シグナルの遮断は癌進行抑制効果が推測され、この系を標的として開発された薬剤は新たな前立腺癌治療として臨床的に有効性が期待されて社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Prostate Cancer Expression of C5a Receptor and Augmentation of Proliferation, Invasion and PD-L1 Expression by C5a. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imamura, R., Kitagawa, S., Kubo, T., Irie, A., Kariu, T., Kamba, T., & Imamura, T.
  • 雑誌名: BIU International 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare mandibular osteosarcoma case of Li-Fraumeni syndrome with a germline p53R273H mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogi, H., Tanaka, T., Yoshitake, Y., Shinohara, M., Nakayama, H., & Imamura, T.
  • 雑誌名: J. Oral Maxillofac. Surg. Med. Pathol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastasis of malignant pleural mesothelioma to maxillary gingiva: a case report and literature review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Nakamatsu, K., & Imamura, T.
  • 雑誌名: J. Oral Maxillofac. Surg. Med. Pathol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A natural anti-periodontitis agent, epimedokoreanin B, inhibits virulence activities of gingipains from Porphyromonas gingivalis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kariu Toru、Ikeda Tsuyoshi、Nakashima Keisuke、Potempa Jan、Imamura Takahisa
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 83 号: 7 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1597615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of cancer invasion and growth via the C5a-C5a receptor system: Implications for cancer promotion by autoimmune diseases and association with cervical cancer invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoneda, M., Imamura, R., Nitta, H., Taniguchi, K., Saito, F., Kikuchi, K., Ogi, H., Tanaka, T., Katabuchi, H., Nakayama, H., & Imamuta, T.
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 17 ページ: 913-920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare mandibular osteosarcoma case of Li-Fraumeni syndrome with a germline p53R273H mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogi H, Tanaka T, Yoshitake Y, Shinohara M, Nakayama H, and Imamura T.
  • 雑誌名: J.ORAL AND MAXILLOFACIAL.SURG, MED, AND PATHOL 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmentation of the enhanced permeability and retention effect with nitric oxide-generating agents improves the therapeutic effects of nanomedicines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Islam, W., Fang, J., Imamura, T., Etrych, T., Subr, V., Ulbrich K., & Maeda, H.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Therap. 巻: 17 号: 12 ページ: 2643-2653
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-0696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aeromonas sobria serine protease (ASP): a subtilisin family endopeptidase with multiple virulence activities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imamura, T., Murakami, Y., & Nitta, H.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 巻: 398 号: 10 ページ: 1055-1068
  • DOI: 10.1515/hsz-2016-0344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of HLA-DR4 in Colonic Epithelial Cells Causes Severe Colitis in Homozygous HLA-DR4 Transgenic Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Irie Atsushi、Imamura Takahisa、Michibata Yayoi、Kubo Ttatsuko、Takeda Naoki、Shibuya Isao、Sogo Shinji、Araki Kimi、Nishimura Yasuharu
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 23 号: 12 ページ: 2121-2133
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000001282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of gingipains and Porphyromonas gingivalis growth and biofilm formation by prenylated flavonoids (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Kariua, Ryoma Nakao, Tsuyoshi Ikeda, Keisuke Nakashima, Jan Potempa, and Takahisa Imamura
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research 巻: 未定 号: 1 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1111/jre.12372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of active MMP release and invasive activity of lymph node metastatic tongue cancer cells by elevated signaling via the TNF-α-TNFR1-NF-κB pathway and a possible involvement of angiopoietin-like 4 in lung metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Imamura, T., Yoneda, M., Irie, A., Ogi, H., Nagata, M., Yoshida, R., Fukuma, D., Kawahara, K., Shinohara, M, & Nakayama, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 49 号: 4 ページ: 1377-1384
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of anaphylatoxin C5a receptor in gastric cancer: Implications with vascular invasion and patient outcome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., Shimose, T., Emi, Y., Imamura, T., Ohnishi, K., Kusumoto, T., Yamamoto. M., Fukuzawa, K., Takahashi, I., Higashi, H., Tsuji, A., Akagi, Y., Oki, E., Maehara, Y., & Baba, H.
  • 雑誌名: Med. Oncol. 巻: 33 号: 11 ページ: 118-118
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0834-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relation of anaphylatoxin C5a receptor (CD88) expression of urothelial cancer to poor prognosis of patients treated by radical cystectomy or nephroureterectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada, Y., Maeda, Y., Kubo, T., Kikuchi, K., Eto, M., & Imamura, T.
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 12 号: 5 ページ: 3995-4000
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C5a receptor (CD88) promotes motility and invasiveness of gastric cancer by activating RhoA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida, T., Nitta, H., Kitano, Y., Yamamura, K., Arima, K., Izumi, D., Higashi, T., Kurashige, J., Imai, K., Hayashi, H., Iwatsuki, M., Ishimoto, T., Hashimoto, D., Yamashita, Y., Chikamoto, A., Imamura, T., Ishiko, T., Beppu, T., & Baba, H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 51 ページ: 84798-84809
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of the C5a-C5a receptor system on breast cancer progression and patient prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Imamura, T. Yamamoto-Ibusuki, M. Sueta, A. Kubo, T. Irie, A. Kikuchi, K. Kariu, T. Iwase, H.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: Oct21 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s12282-015-0654-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] C5a-C5a受容体系の前立腺癌促進作用. Promotion of prostate cancer by the C5a-C5a receptor system. (2019)
  • 著者名/発表者名: 今村隆二, 北川さき, 米田雅一, 神波大己,今村隆寿
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] C5aは前立腺がんの増殖, 浸潤およびPD-L1の発現を促進する. C5a promotes prostate cancer proliferation, invasion and PD-L1 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: 北川さき, 今村隆二, 神波大巳, 今村隆寿
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 前立腺癌におけるC5a-C5a受容体系の機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今村隆二, 今村隆寿, 北川さき, 米田雅一, 神波大巳
  • 学会等名: 第28回泌尿器分子細胞研究会
• [学会発表] 高感度ELISAによる微量尿トロンビンの検出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 北本康則,小林剛, 今村隆寿,田熊淑男
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 内因性C5aによる癌浸潤亢進と癌C5a受容体発現の臨床的関連性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿, 今村隆二,米田雅一
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] C5a-C5a受容体系は癌促進に関連し治療標的となる可能性がある (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿, 米田雅一, 今村隆二, 新田英利
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 前立腺癌進行におけるC5a-C5a受容体系. The C5a-C5a receptor system in prostate cancer progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村隆二, 米田雅一, 神波大巳, 今村隆寿
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Prostate cancer promotion via the C5a-C5a receptor system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura, R., Imamura, T., Kitagawa, S., Yoneda, M., & Kamba, T
  • 学会等名: 35th Japan-Korea Urological Congress
  • 国際学会
• [学会発表] C5aの癌転移促進と内因性C5aによる同種浸潤亢進. Cancer metastasis promotion by C5a and homologous cancer invasion enhancement by endogenous C5a. (2017)
  • 著者名/発表者名: 米田雅一，中山秀樹，今村隆寿
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症早期の患者尿トロンビン濃度測定による糸球体炎症の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北本康則，今村隆寿，有薗健二，北村 洋，小林 剛，田熊淑男
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 癌促進におけるC5a-C5a受容体系：マウスと臨床病理学的データを使った研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，米田雅一，今村隆二，中山秀樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] アンギオポエチンライク４の発現は口腔扁平上皮癌の予後マーカーとなりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中拓也，尾木秀直，吉田遼司，廣末晃之，福間大喜，川原健太，松岡裕一郎，坂田純基，有田英生，中嶋 光，今村隆寿，中山秀樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Endoplasmic reticulum causes ulcerative colitis-like severe colitis in the homozygotes of HLA-DR4 transgenic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie. A., Michibata, Y., Kubo, T., Imamura, T., Takeda, N., Araki, K., Shibuya, I., Sogo, S., & Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 宜野湾市，沖縄コンベンションセンター，ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-22
• [学会発表] 大腸上皮細胞の小胞体ストレスがHLA-DR4トランスジェニックマウスのホモ接合体に発症する大腸炎の病因である (2016)
  • 著者名/発表者名: 入江 厚，今村隆寿，道端弥生，久保多津子，竹田直樹，澁谷 功，十河真司，荒木 喜美，西村泰治
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 札幌市，北海道大学学術交流会館
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] C5a-C5a受容体は癌転移を促進し、癌微小環境C5aは癌浸潤を亢進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，米田雅一，河野吉昭，中山秀樹
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Aberrant accumulation of HLA-DR and reduced mucin production in colonic epithelial cells of HLA-DR4 transgenic mice and ulcerative colitis patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie. A., Imamura, T., Michibata, Y., Kubo, T., Takeda, N., Shibuya, I., Sogo, S., Araki, K., & Nishimura, Y.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne, Australia, Melbourne Convention and Exhibition Centre
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病性腎症進行期におけるトロンビン尿増加は糸球体炎症の腎傷害進行への関与を示唆する (2016)
  • 著者名/発表者名: 北本康則，今村隆寿，北村洋，田熊淑男，有薗健二
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 尿上皮癌アナフィラトキシンC5a受容体発現は根治手術後患者の予後不良を示唆する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，前田喜寛，和田孝浩
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台市, 仙台国際センター会議棟
  • 年月日: 2016-05-12
• [図書] 救急・集中治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿
  • 出版者: 総合医学社