転写調節因子IκBζとその結合因子による免疫応答の制御機構

• 研究課題/領域番号: 16K08747
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 山崎 創 東邦大学, 医学部, 准教授 (70315084)
• 研究協力者: 片桐 翔治
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: IkappaBzeta / JunB / Th17 / 自己免疫疾患 / ヘルパーT細胞 / Th17細胞 / 制御性T細胞 / IκBζ / NF-κB / 自然免疫 / マクロファージ / 発現制御 / 免疫学

研究成果の概要

免疫の司令塔と呼ばれるヘルパーT細胞の一種であるTh17細胞は、多発性硬化症をはじめとする自己免疫疾患の発症に関与することから近年注目を集めているが、その分化誘導機構については不明な点が多かった。転写因子JunBは、これまでに皮膚のバリア維持機構や骨髄系細胞の機能調節に重要であることは知られていたが、免疫細胞における役割は不明だった。JunBを欠損するナイーブCD4陽性細胞がTh17細胞の分化不全を示すことを明らかにし、さらに、JunB欠損マウスがヒトの多発性硬化症の動物モデルである自己免疫性の脳脊髄炎を全く発症しなくなることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性硬化症をはじめ、リウマチ関節炎や乾癬などの自己免疫疾患は治療戦略はもとより、病態の発症メカニズムについても詳細が不明だった。今回の発見に基づき、JunBのはたらきを阻害するというアプローチにより自己免疫疾患を抑えるという新しい治療法の可能性が開けた。

研究成果

• [雑誌論文] Development of novel methods that monitor necroptosis and the release of DAMPs at the single cell resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Hiroyasu、Murai Shin、Yamaguchi Yoshifumi、Shirasaki Yoshitaka、Nakabayashi Osamu、Yamazaki Soh
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 3 号: 2 ページ: 66-69
  • DOI: 10.15698/cst2019.02.177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A murine model of acute lung injury identifies growth factors to promote tissue repair and their biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Takeyuki、Miyoshi Shion、Yamazaki Soh、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Oikawa Akira、Homma Sakae、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 2 ページ: 112-125
  • DOI: 10.1111/gtc.12659
  • 査読あり
• [雑誌論文] AP-1転写因子JunBによるTh17細胞分化の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 創
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 275-282
• [雑誌論文] The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Soh、Tanaka Yoshihiko、Araki Hiromitsu、Kohda Akira、Sanematsu Fumiyuki、Arasaki Tomoko、Duan Xuefeng、Miura Fumihito、Katagiri Takaharu、Shindo Ryodai、Nakano Hiroyasu、Ito Takashi、Fukui Yoshinori、Endo Shogo、Sumimoto Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17402-17402
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17597-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝炎の制御における骨髄由来細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎 創, 朴 雪花, 中野 裕康
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 68 ページ: 455-462
• [雑誌論文] Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao, X. Yamazaki, S. Komazawa-Sakon, S. Miyake, S. Nakabayashi, O. Kurosawa, T. Mikami, T. Tanaka, M. Van Rooijen, N. Ohmuraya, M. Oikawa, A. Kojima, Y. Kakuta, S. Uchiyama, Y. Tanaka, M. Nakano, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 1 ページ: 237-252
  • DOI: 10.1002/hep.28878
  • NAID: 120006528815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical contribution of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) to electrophile-induced Interleukin-11 production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishina T, Deguchi Y, Miura R, Yamazaki S, Shinkai Y, Kojima Y, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 1 ページ: 205-216
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.744755
  • NAID: 120007135104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The nuclear protein IκBζ forms a transcriptionally active complex with nuclear factor-κB (NF-κB) p50 and Lcn2 promoter via the N- and C-terminal ankyrin repeat motifs (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohda A, Yamazaki S, Sumimoto H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 39 ページ: 20739-20752
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.719302
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Short form FLICE-inhibitory protein promotes TNFalpha-induced necroptosis in fibroblasts derived from CFLARs transgenic mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shindo, R. Yamazaki, S. Ohmuraya, M. Araki, K. Nakano, H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 号: 1 ページ: 23-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] A crucial role of JunB in attenuating epithelial damage-induced colitis through induction of regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamazaki, Takaharu Katagiri, Hideki Sumimoto, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 腸管上皮バリアにおける転写因子JunBの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐 翔治, 山﨑 創, 三上 哲夫, 遠藤 昌吾, 住本 英樹, 亀田 秀人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] RIPK3-dependent necroptosis of intestinal epithelial cells results in RORgt+ innate lymphoid cells-dependent lethal ileitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryodai Shindo, Masaki Ohmuraya, Sachiko Komazawa-Sakon, Sanae Miyake, Soh Yamazaki, Takashi Nishina, Manolis Pasparakis, Kimi Araki, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 2nd Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] The AP-1 transcription factor JunB is essential for development of Th17 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Tanaka Y, Fukui Y, Sumimoto H
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] RORgammat-positive cells mediate RIPK3-and MLKL-dependent lethal ileitis in neonatal mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Yamazaki S, Nakano H
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 肝特異的cFLIP低発現マウスを用いた肝障害モデルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎 創, 朴 雪花, 駒澤-左近 幸子, 三宅 早苗, 中林 修, 田中 稔, 大村谷 昌樹, 及川 彰, 角田 宗一郎, 内山 安男, 田中 正人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] RORgammat陽性細胞はRIPK3およびMLKL依存性に小腸炎を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 進藤 綾大, 大村谷 昌樹, 駒澤 幸子, 三宅 早苗, 山崎 創, 仁科 隆史, 小西 博之, 木山 博資, 三上 哲夫, 荒木 喜美, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] II型肺胞上皮細胞の障害と再生に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好 嗣臣, 黒澤 武介, 仁科 隆史, 山崎 創, 本間 栄, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] 細胞死制御因子cFLIPの肝細胞特異的欠損マウスを用いた肝障害モデルにおけるクッパー細胞および骨髄由来細胞の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 朴 雪花, 山﨑 創, 駒澤-左近 幸子, 三宅 早苗, 中林 修, 田中 稔, 大村谷 昌樹, 及川 彰, 角田 宗一郎, 内山 安男, 田中 正人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス (宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] アポトーシス細胞は腸内細菌非依存的にReg3βを産生し腸管の恒常性を維持する (2016)
  • 著者名/発表者名: 進藤 綾大, 大村谷 昌樹, 駒澤 幸子, 三宅 早苗, 山﨑 創, 仁科 隆史, 小西 博之, 木山 博資, 三上 哲夫, 荒木 喜美, 中野 裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス (宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] 転写因子NF-κBとそのパートナータンパク質IκBζによる転写活性化複合体の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 神田 朗, 山﨑 創, 住本 英樹
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス内コラボステーションⅠ視聴覚ホール (福岡県・福岡市)
  • 年月日: 2016-07-09