メタボリックシンドロームに対する抗酸化酵素ＰＲＤＸ４の予防メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 16K08750
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 金沢医科大学 (2017-2018); 鹿児島大学 (2016)
• 研究代表者: 山田 壮亮 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90525453)
• 研究協力者: 谷本 昭英
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 抗酸化ストレス因子 / PRDX4 / メタボリックシンドローム / 予防 / NASH / 小腸機能 / アポトーシス / 炎症病理 / 動脈硬化 / 抗酸化ストレス / 腸内細菌

研究成果の概要

我々はこれまでに、「メタボリックシンドローム」を主な研究テーマとして、病変部における酸化ストレスの制御を切り口とした解析から、病変形成の一機序を解明してきた。特に、酸化ストレスが重要な炎症・アポトーシス誘発因子であることに注目して、唯一分泌型であることが知られている抗酸化酵素ヒトPRDX4のトランスジェニック(Tg)マウスを独自に作製し、様々な animal model の詳細な解析の中から、動脈硬化、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎や肝細胞癌等を含む、生活習慣病から悪性腫瘍に亘る幅広い疾患に対するPRDX4の生体内防御作用を示してきた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々のグループでは、ヒトPRDX4 (hPRDX4)のトランスジェニックマウス(Tg)を独自に作製し、PRDX4が酸化ストレスおよび炎症性サイトカイン、アポトーシスを抑制し、メタボリックシンドローム回避に傾かせしめ得ることを解明してきた。これらの研究成果により、PRDX4の特殊性、特異性を際立たせることが可能となった。
これら我々の包括的な基礎研究が、将来的に臨床応用にまで結びつけば、非常に有意な独創性・社会的意義を持っていると確信される。

研究成果

• [雑誌論文] Protective Effects of Peroxiredoxin 4 (PRDX4) on Cholestatic Liver Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Guo X, Hamada T, Yokoyama S, Nakamura Y, Zheng J, Kurose N, Ishigaki Y, Uramoto H, Tanimoto A, Yamada S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 9 ページ: 2509-2509
  • DOI: 10.3390/ijms19092509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Association of Peroxiredoxin 4 with the Initiation and Progression of Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Guo X, Noguchi H, Ishii N, Homma T, Hamada T, Hiraki T, Zhang J, Matsuo K, Yokoyama S, Ishibashi H, Fukushige T, Kanekura T, Fujii J, Uramoto H, Tanimoto A,Yamada S.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 巻: 30 号: 10 ページ: 1271-1284
  • DOI: 10.1089/ars.2017.7426
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Combination Of Weak Expression Of PRDX4 And Very High MIB-1 Labelling Index Independently Predicts Shorter Disease-free Survival In Stage I Lung Adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shioya A, Guo X, Motono N, Mizuguchi S, Kurose N, Nakada S, Aikawa A, Ikeda Y, Uramoto H, Yamada S.
  • 雑誌名: Int J Med Sci. 巻: 15 号: 10 ページ: 1025-1034
  • DOI: 10.7150/ijms.25734
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Peroxiredoxin 4(PRDX4):Its critical in vivo roles in animal models of metabolic syndrome ranging from atherosclerosis to nonalcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Sohsuke、Gui Xin
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 68 号: 2 ページ: 91-101
  • DOI: 10.1111/pin.12634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholic Acid Enhances Visceral Adiposity, Atherosclerosis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Microminipigs (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Kawaguchi H, Yamada T, Guo X, Matsuo K, Hamada T, Miura N, Tasaki T, Tanimoto A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 11 ページ: 1150-1166
  • DOI: 10.5551/jat.39909
  • NAID: 130006191597
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【血管生物学と疾患】日常業務でよく遭遇する血管病変の最新知見 粥状動脈硬化症の最新知見と病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷本昭英、山田壮亮
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 700-706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウスモデルおよび細胞培養と実験的粥状動脈硬化症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 32 ページ: 53-58
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of Peroxiredoxin 4 Induces Adaptive Intestinal Lipid Metabolism Associated with Suppressive Nonalcoholic Steatohepatitis in a Dietary Mouse Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Nawata, Hirotsugu Noguchi, Yuichi Mazaki, Toshihiro Kurahashi, Atsunori Nabeshima, Ke-Yong Wang, Satoshi Kimura, Hidetaka Uramoto, Kimitoshi Kohno, Hatsumi Taniguchi, Yoshiya Tanaka, Junichi Fujii, Yasuyuki Sasaguri Toshiyuki Nakayama, and Sohsuke Yamada.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: e0152549 号: 4 ページ: e0152549-e0152549
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 動脈硬化からメタボリックシンドロームへ～遺伝子改変動物モデルを用いた病理組織的検討～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第１０７回日本病理学会総会 札幌
• [学会発表] The Association of Peroxiredoxin 4 with the Initiation and Progression of Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sohsuke Yamada
  • 学会等名: Forum on Taiwan-Japan Clinical Research and Application of Regenerative Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 抗酸化酵素ペルオキシレドキシン(PRDX)4とmetabolic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第14回日本病理学会カンファレンス
• [学会発表] 遺伝子改変動物モデルを用いた、動脈硬化における炎症病理学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第63回日本病理学会秋期特別総会
• [学会発表] An Outside-In Signaling by Cuff-Injury Induces Vascular Remodeling Mimicking (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Cholic Acid Induces Systemic Macrophage Mobilization and Enhances Visceral A diposity, Atherosclerosis and Non-alcoholic Fatty Liver Disease in a High Fa t/High Cholesterol Diet-fed Microminipig (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Critical In Vivo Roles of Histamine and Histamine Receptor Signaling in Animal Models of Metabolic Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会年会
• [学会発表] Critical and Diverse In Vivo Roles of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in Animal Models of Atherosclerosis and Cholestatic Liver Injury (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会年会
• [学会発表] An Outside-In Signaling by Cuff-Injury Induces Vascular Remodeling Mimicking Triglyceride Deposit Cardiomyovasculopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会年会
• [学会発表] コール酸はマイクロミニピッグのメタボリックシンドロームにおけるユニークな表現型を誘引する (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] メタボリックシンドローム動物モデルにおける、ヒスタミン・ヒスタミン受容体シグナリングの重要な役割Critical Roles of Histamine and its Receptor Signaling in Animal Models of Metabolic Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田壮亮
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] PRDX4 overexpression induces an adaptive intestinal lipid metabolism in a NAFLD mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Nawata A, Noguchi H, Wang KY, Nakayama T, Sasaguri Y.
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会、仙台
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12