| 研究課題/領域番号 |
16K08770
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
細菌学(含真菌学)
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
八尋 錦之助 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80345024)
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| 研究協力者 |
小倉 康平
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ドラッグリポジショニング / 小胞体ストレス / 細胞死 / ステロイド / PKC活性化剤 / アポトーシス / ER ストレス / ドラッグリポジションニング / 細菌毒素 / 腸管オルガノイド / 阻害剤 / 腸管出血性大腸菌 / 毒素 |
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| 研究成果の概要 |
LEE-negative STECは、志賀毒素2型(Stx2)だけで無く、Subtilase cytotoxin (SubAB)を保有している。SubABは、ER内に存在する蛋白質BiPを切断し、ERにストレスによりアポトーシスを誘導する。今回、Stx2，SubABの細胞毒性を阻害する薬剤の検索を行い、その毒素阻害機構の解析した。臨床またはトライアル中の薬剤の中で、SubABの細胞障害性を阻害する薬剤として、PKC活性化剤がSubABやStx2による細胞死を抑制した。また、ステロイド剤が、ステロイド受容体を介して抗細胞死抵抗蛋白質Bcl-xLの発現増強を促し、SubABによる細胞死を阻害した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
病原細菌を対象にした感染症治療は、抗生剤を用いたものが多く、耐性菌の出現は今日でも大きな治療上の問題となっている。EHECは抗生剤による溶菌は強毒な毒素の放出が伴うなどの問題も多い。我々はドラッグリポジショニングにより、Stx2，SubABの細胞毒性を阻害する薬剤の検索を行い、その毒素阻害機構の解析を行った。本手法は、既に他の病態で利用されている薬剤に、抗毒素活性がある可能性を示唆する物である。本研究によって、毒素の細胞内侵入・輸送・致死機構を特異的に阻害する薬剤の基本構造、作用が理解されれば、有効な薬剤の構造を基本として、より効果の高い、副作用の低い薬剤の開発・臨床応用の立案に役立つ。
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