胃がん発症におけるピロリ菌CagAとEBウイルスの機能連関

• 研究課題/領域番号: 16K08773
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 紙谷 尚子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (40279352)
• 研究協力者: 瀬戸 泰之
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ピロリ菌 / CagA / EBウイルス / 胃がん / Epstein-Barrウイルス / ヘリコバクター・ピロリ / Epstein-Barr ウイルス / 癌 / 感染症 / 細菌 / ウィルス

研究成果の概要

日本における胃がん患者のほぼ全てがcagA陽性ピロリ菌感染者であり、その約10％はEpstein-Barrウイルス陽性である。ピロリ菌CagAタンパク質は胃上皮細胞内でチロシンリン酸化される。CagAはチロシンリン酸化依存的に発がんホスファターゼSHP2に結合しSHP2を異常活性化する結果、細胞がん化を促す。本研究では、CagAのチロシン脱リン酸化を担う発がん抑制ホスファターゼとしてSHP2ホモログであるSHP1を同定した。さらに、EBウイルスがSHP1のエピジェネティックな発現抑制を介してピロリ菌CagAの発がん活性を増強することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ピロリ菌の病原因子であるCagAタンパク質は、胃上皮細胞内でチロシンリン酸化されて発がん活性を発揮する。本研究では、CagAをチロシン脱リン酸化する酵素としてSHP1を同定した。SHP1は胃がん抑制酵素として位置づけられることから、本研究成果の医学的意義は極めて大きい。さらに、Epstein-Barrウイルスとピロリ菌が重感染した細胞では、EBウイルス感染によりSHP1発現が低下する結果、ピロリ菌CagAの発がん活性が増強することを明らかにした。発がんにおける細菌とウイルスの連携作用を世界で初めて示した研究成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Csk-mediated EPIYA phosphorylation of Pragmin creates a feed-forward Csk activation loop that promotes cell motility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Senda, Y., Murata-Kamiya, N. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 7 ページ: 972-980
  • DOI: 10.1111/cas.12962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CEACAM6 is upregulated by Helicobacter pylori CagA and is a biomarker for early gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Roy, R.K., Hoppe, M.M., Sharma, N., Srivastava, S., Tan, K.T., Yang, H., Voon, D.C., Pang, B., The, M., Murata-Kamiya, N., Hatakeyama, M., Samanta, A., Chang, Y.T., Ito, Y., Ho, K.Y., Tan, P., Soong, R., Koeffler, P.H., Yeoh, K.G. and Jeyasekharan, A.D.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 34 ページ: 55290-55301
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高分子量ヒアルロン酸によるがん抑制性Hippo経路の活性化と乳がんにおけるその破綻 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大木拓也、紙谷尚子、髙橋昌史、畠山昌則
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ピロリ菌CagAによる胃上皮細胞の分泌形質獲得が腫瘍微小環境構築に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 先山奈津紀、紙谷尚子、畠山昌則
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリの発がん活性を制御する宿主細胞機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 紙谷尚子
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] SHP1 is the Helicobacter pylori CagA-specific phosphatase that is dampened by Epstein-Barr virus (2016)
  • 著者名/発表者名: Saju, P., Murata-Kamiya, N., Hatakeyama, M.
  • 学会等名: EHMSG XXIXth International Workshop on Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer
  • 発表場所: Magdeburg (Germany)
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会