肺炎球菌の病原因子・宿主応答に関する分子基盤と次世代肺炎球菌ワクチン開発への展開

• 研究課題/領域番号: 16K08800
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 小川 道永 国立感染症研究所, 細菌第一部, 室長 (80361624)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺炎球菌 / オートファジー / FIP200 / 病原性 / 選択的オートファジー / カーゴレセプター / Rab41 / Nedd4-1 / メンブレントラフィック / 殺菌機構 / ワクチン

研究成果の概要

本研究では肺炎球菌に対する新規治療法開発を目指し、肺炎球菌の病原因子と宿主因子との相互作用に焦点を当て解析を行った。その結果、感染1時間後にはFIP200非依存的なLAPosome(LC3-associatedphagosomes)様vesicle(PcLV)が一過性に誘導され、感染2時間後にはFIP200依存的な殺菌的なオートファジー (PcAV)が誘導されること、PcAV誘導はPcLVに依存すること、PcLV誘導はp62、NDP52、Atg16L1 WDドメインを必要とし、PcAV誘導はp62、Rab41、Nedd4-1によるK63型Ub鎖形成を必要とすることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺炎球菌は鼻咽頭に常在し、小児や高齢者では菌血症・髄膜炎といった致死性の高い侵襲性肺炎球菌感染症を引き起こす。近年、血清型交代によるワクチンが効かない血清型の肺炎球菌や、多剤耐性肺炎球菌の分離例が増加しており、新規治療法の開発が喫緊の課題である。本研究により、一次バリアである粘膜上皮細胞内での感染成立に必要な病原因子、菌の排除に必要な宿主細胞内での膜輸送系、さらには菌と宿主細胞との相互作用の一端が明らかとなり、新規治療法開発の標的分子探索に必要な基礎的な知見を多く得ることが出来た。今後、本研究をさらに発展させ、肺炎球菌と宿主との相互作用全体を俯瞰するモデルを構築していきたいと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] UC College of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Streptococcus pneumoniae triggers hierarchical autophagy through reprogramming of LAPosome-like vesicles via NDP52-delocalization (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Michinaga、Takada Naoki、Shizukuishi Sayaka、Tomokiyo Mikado、Chang Bin、Yoshida Mitsutaka、Kakuta Soichiro、Tanida Isei、Ryo Akihide、Guan Jun-Lin、Takeyama Haruko、Ohnishi Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0753-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The multi-step mechanism and biological role of noncanonical autophagy targeting Streptococcus pneumoniae during the early stages of infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Shizukuishi Sayaka、Ogawa Michinaga、Ryo Akihide、Ohnishi Makoto
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 16 号: 6 ページ: 1152-1153
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1743937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of Streptococcus pneumoniae-targeted autophagy via pneumolysin, Golgi-resident Rab41, and Nedd4-1-mediated K63-linked ubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Matsuda R, Takada N, Tomokiyo M, Yamamoto S, Shizukusihi S, Yamaji T, Yoshikawa Y, Yoshida M, Tanida I, Koike M, Murai M, Morita H, Takeyama H, Ryo A, Guan JL, Yamamoto M, Inoue JI, Yanagawa T, Fukuda M, Kawabe H, Ohnishi M
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 巻: e12846 号: 8
  • DOI: 10.1111/cmi.12846
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bacterial secretion system skews the fate of Legionella-containing vacuoles towards LC3-associated phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hubber A., Kubori T., Coban C., Matsuzawa T., Ogawa M., Kawabata T., Yoshimori T., and Nagai H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 44795-44795
  • DOI: 10.1038/srep44795
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intracellular fate of Ureaplasma parvum entrapped by host cellular autophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiumi F, Ogawa M, Nakura Y, Hamada Y, Nakayama M, Mitobe J, Hiraide A, Sakai N, Takeuchi M, Yoshimori T, Yanagihara I*
  • 雑誌名: MicrobiologyOpen 巻: - 号: 3 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1002/mbo3.441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肺炎球菌感染細胞における LAPosome 様小胞の誘導機構解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 雫石 早矢佳、小川 道永、高田直輝、梁 明秀、大西 真
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] 肺炎球菌感染における hierarchical なオートファジー誘導 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川 道永、大西 真
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺炎球菌の保有する病原因子によるオートファジー制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 雫石早矢佳、小川道永、松永智子、梁明秀、大西 真
  • 学会等名: 第51回 レンサ球菌研究会
• [学会発表] 肺炎球菌感染細胞におけるPcLAPの誘導メカニズム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川道永、高田直輝、竹山春子、大西真
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 肺炎球菌の保有する病原因子によるオートファジー制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 雫石早矢佳、小川道永、松永 智子、梁 明秀、大西真
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 宿主細胞に侵入した肺炎球菌に対するLAP誘導機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川 道永、雫石 早矢佳、梁 明秀、大西 真
  • 学会等名: 第102回日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] 肺炎球菌感染により惹起される炎症応答を制御する病原因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中井 友博、小川 道永、岡田 信彦、大西 真
  • 学会等名: 第102回日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] 肺炎球菌感染細胞におけるLAPosome様小胞の誘導機構解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 雫石 早矢佳、小川 道永、梁 明秀、大西 真
  • 学会等名: 第12回オートファジー研究会
• [学会発表] (1)Analysis of FIP200-independent autophagy induction mechanism in Streptococcus pneumoniae infected cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田直輝、小川道永、大西真、竹山春子
  • 学会等名: 5th Core-to-Core International Symposium “3D Lab-Exchange Program”, OIST,
• [学会発表] 肺炎球菌に対するゼノファジー誘導の分子メカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田直輝、小川道永、竹山春子、大西真
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] 宿主細胞内における肺炎球菌殺菌機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田 直輝、小川 道永、山下 裕顕、竹山 春子、大西 真
  • 学会等名: 第101回日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] 宿主オートファジーを誘導する肺炎球菌病原因子の探索とその誘導機構解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 雫石 早矢佳、小川 道永、松永 智子、梁 明秀、大西 真
  • 学会等名: 第101回日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] 肺炎球菌感染により惹起される炎症応答を制御する病原因子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中井 友博、小川 道永、岡田 信彦、大西 真
  • 学会等名: 第101回日本細菌学会関東支部総会
• [学会発表] Nedd4-1 を介した K63 型ユビキチン化による宿主細胞内肺炎球菌認識機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川道永、高田直輝、雫石早矢佳、大西 真
  • 学会等名: 第50回 レンサ球菌研究会
• [学会発表] Molecular mechanisms of Streptococcus pneumoniae-targeted selective autophagy via Golgi-resident Rab41 and Nedd4-1 mediated K63-linked ubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Michinaga Ogawa, Naoki Takada, Sayaka Shizukuishi, Isei Tanida, Mitsunori Fukuda, Makoto Ohnishi
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [学会発表] 肺炎球菌に対する選択的オートファジーの分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川 道永、松田 竜太、友清帝、村井 美代、大西 真
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
• [学会発表] 宿主細胞内における肺炎球菌殺菌機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田直輝、小川道永、大西真、竹山春子
  • 学会等名: 第100回日本細菌学会関東支部会
• [学会発表] 肺炎球菌に対する選択的オートファジーの分子メカニズム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田 竜太、小川 道永、村井 美代、大西 真
  • 学会等名: 第100回日本細菌学会関東支部会
• [学会発表] 宿主細胞内における肺炎球菌認識機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川道永
  • 学会等名: 第49回 レンサ球菌研究会
• [学会発表] 肺炎球菌と宿主細胞との相互作用に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川道永
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [備考] 肺炎球菌感染に対するマルチステップオートファジーによる波状攻撃
  • URL: https://www.niid.go.jp/niid/ja/basic-science/bacteriology/9306-bac-2020-001.html
• [備考] 研究トピックス
  • URL: https://www.niid.go.jp/niid/ja/basic-science/459-bacteriology/8010-bac-2018-001.html