TLR7/8の一本鎖核酸認識における制御分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 16K08827
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
• 研究協力者: 佐藤 亮太 ; 劉 凱文
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: Toll Like Receptor / TLR7 / TLR8 / ssRNA / Nucleoside / ヌクレオシド / マクロファージ / nuculeoside / 免疫学 / 核酸

研究成果の概要

ウイルス由来一本鎖RNA（ssRNA）を認識することと考えられてきたTLR7やTLR8であるが、最近の我々の報告より実際はssRNAの分解産物であるグアノシンとU含有オリゴヌクレオチドを認識するセンサーであることが解ってきた。本研究において、我々はエンドリソソーム内における核酸代謝関連遺伝子であるSLC29A3がTLR7の応答を実際に制御していることを示すと共に、同遺伝子の欠損が自己炎症性疾患を引き起こすことを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TLR7やTLR8は抗ウイルス応答の誘導に加えて自己免疫疾患や自己炎症性疾患の原因となっていることが以前から示唆されている。しかし、生体内においてTLR7/8の過剰応答が誘導される原因は良く分かっていなかった。本研究では、TLR7/8によるssRNA認識に核酸代謝関連遺伝子が関与することを証明すると共に、それら遺伝子のマウスにおける機能欠損が生体内でのTLR7/8過剰活性化を引き起こすことも示された。以上の事実は、核酸代謝関連遺伝子の機能異常がTLR7/8応答を介した病態の発症につながることを示唆しており、今後ヒトにおいてTLR7/8が関与した疾患の発見につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
  • 雑誌名: International immunology. 巻: 31 号: 3 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural Analyses of Toll-like Receptor 7 Reveal Detailed RNA Sequence Specificity and Recognition Mechanism of Agonistic Ligands (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Zhikuan、Ohto Umeharu、Shibata Takuma、Taoka Masato、Yamauchi Yoshio、Sato Ryota、Shukla Nikunj M.、David Sunil A.、Isobe Toshiaki、Miyake Kensuke、Shimizu Toshiyuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 25 号: 12 ページ: 3371-3381
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 19 号: 10 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for species-specific activation of mouse Toll-like receptor 9 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida Hanako、Ohto Umeharu、Shibata Takuma、Miyake Kensuke、Shimizu Toshiyuki
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 592 号: 15 ページ: 2636-2646
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cleavage of Toll-Like Receptor 9 Ectodomain Is Required for In Vivo Responses to Single Strand DNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ryutaro、Yamamoto Chikako、Matsumoto Fumi、Onji Masahiro、Shibata Takuma、Murakami Yusuke、Kanno Atsuo、Hayashi Takuto、Tanimura Natsuko、Yoshida Nobuaki、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1491-1491
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toll-like Receptor 9 Contains Two DNA Binding Sites that Function Cooperatively to Promote Receptor Dimerization and Activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohto Umeharu、Ishida Hanako、Shibata Takuma、Sato Ryota、Miyake Kensuke、Shimizu Toshiyuki
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 4 ページ: 649-658
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 2 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Saitoh SI, Sato R, Miyake K.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 44042-44054
  • DOI: 10.1038/srep44042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh SI, Abe F, Kanno A, Tanimura N, Mori Saitoh Y, Fukui R, Shibata T, Sato K, Ichinohe T, Hayashi M, Kubota K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kikko Y, Katada T, Kontani K and Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 1592-1592
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01687-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement of glycosylation machinery in TLR responses revealed by CRISPR/Cas9 screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Shibata Takuma、Tanaka Yu、Kato Chiharu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Shimizu Eigo、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 8 ページ: 347-355
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emerging roles of the processing of nucleic acids and Toll-like receptors in innate immune responses to nucleic acids (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 101 号: 1 ページ: 135-142
  • DOI: 10.1189/jlb.4mr0316-108r
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Guanosine and its modified derivatives are endogenous ligands for TLR7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Ohto U, Nomura S, Kibata K, Motoi Y, Zhang Y, Murakami Y, Fukui R, Ishimoto T, Sano S, Ito T, Shimizu T, Miyake K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: - 号: 5 ページ: 211-222
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv062
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Ohto U, Shibata T, Krayukhina E, Taoka M, Yamauchi Y, Tanji H, Isobe T, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 4 ページ: 737-748
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanji, H., Ohto, U., Motoi, Y., Shibata, T., Miyake, K., & Shimizu, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 113 号: 11 ページ: 3012-3017
  • DOI: 10.1073/pnas.1516000113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] TLR7によるグアノシン認識とその病態における意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴田 琢磨
  • 学会等名: 第39回 日本炎症・再生医学会 －炎症と再生の融合－
  • 招待講演
• [学会発表] Nucleosides are endogenous ligands for TLR7 and TLR8 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuma Shibata
  • 学会等名: Keystone Simposia, Viral Immunity: Mechanisms and Consequences (B4)
  • 発表場所: Hilton Santa Fe Historic Plaza Hotel , Santa Fe, New Mexico, USA
  • 年月日: 2017-02-19
• [学会発表] Guanosine sensing by TLR7 and its implication in inflammatory disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuma Shibata
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nucleosides are endogenous ligands for TLR7 and TLR8 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuma Shibata
  • 学会等名: Keystone symposium (Viral immunity)
  • 国際学会
• [学会発表] Guanosine and its analogs are endogenous ligands for TLR7 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田 琢磨
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-12-01
• [備考] 東京大学 医科学研究所 感染遺伝学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [備考] 東京大学医科学研究所感染遺伝学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [産業財産権] SLC28又は29遺伝子異常症の治療剤又は予防剤 (2018)
  • 発明者名: 三宅 健介、柴田 琢磨
  • 権利者名: 三宅 健介、柴田 琢磨
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] SLC28又は２９遺伝子異常症の治療剤又は予防剤 (2017)
  • 発明者名: 三宅健介、柴田琢磨
  • 権利者名: 三宅健介、柴田琢磨
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017