特殊上皮細胞、Ｍ細胞の抗原取り込み機能の包括的理解

• 研究課題/領域番号: 16K08836
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 佐藤 慎太郎 大阪大学, 微生物病研究所, 特任准教授(常勤) (80447333)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 粘膜免疫 / M細胞 / Aif1 / 抗原取り込み / 腸管感染症

研究成果の概要

新たに同定したM細胞特異的発現遺伝子群の１つであるAif1のM細胞における機能を詳細に解析した。Aif1の発現は腸管上皮細胞系列ではM細胞に特異的であり、かつSpi-Bに依存していることを確認した。Aif1欠損マウスを作出し、そのin vivoにおける機能を解析したところ、Aif1欠損マウスでは、人工粒子や腸内細菌の一種である乳酸菌群、さらに病原性細菌であるエルシニアの取り込みが顕著に減少していた。以上の結果は、M細胞による抗原取り込みにはM細胞中でAif1が発現し機能することが重要であることを示している。その他の候補分子に関しても継続して解析していく予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果として、M細胞の機能発現に直接関わる分子としてAif1を同定し、M細胞におけるその機能、分子メカニズムを世界に先駆けて報告した。Aif1はM細胞の外来抗原取り込み能に直接関与していることから、Aif1の機能を調節することが出来れば、食物抗原やアレルゲン、病原性微生物の侵入を一過性にコントロールすることが可能となる。したがって、Aif1をターゲットとした薬剤の開発は、効果的な経口粘膜免疫寛容の誘導や腸管感染症の予防につながるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Sox8 is essential for M cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shunsuke、Kobayashi Nobuhide、Nakamura Yutaka、Kanaya Takashi、Takahashi Daisuke、Fujiki Ryoji、Mutoh Mami、Obata Yuuki、Iwanaga Toshihiko、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Sato Shintaro、Kaisho Tsuneyasu、Ohno Hiroshi、Hase Koji
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 4 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1084/jem.20181604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Norovirus Propagation in Human Induced Pluripotent Stem Cell?Derived Intestinal Epithelial Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Shintaro、Hisaie Kota、Kurokawa Shiho、Suzuki Akio、Sakon Naomi、Uchida Yohei、Yuki Yoshikazu、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 7 号: 3 ページ: 164-4
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravesicular Acidification Regulates Lipopolysaccharide Inflammation and Tolerance through TLR4 Trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murase M, Kawasaki T, Hakozaki R, Sueyoshi T, Putri DDP, Kitai Y, Sato S, Ikawa M, Kawai T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: -- 号: 8 ページ: 2798-2808
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701390
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: -- 号: 429 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphoid tissue-resident Alcaligenes LPS induces IgA production without excessive inflammatory responses via weak TLR4 agonist activity (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Shibata, J. Kunisawa, K. Hosomi, Y. Fujimoto, K. Mizote, N. Kitayama, A. Shimoyama, H. Mimuro, S. Sato, N. 5 Kishishita, K. J. Ishii, K. Fukase, and H. Kiyono
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: － 号: 3 ページ: 693-702
  • DOI: 10.1038/mi.2017.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of immune and microbial environment is independently regulated in the mammary gland (2018)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Usami K, Fujita Y, Abe M, Furukawa M, Suyama Y, Sakai Y, Kamioka M, Shibata N, Park EJ, Sato S, Kiyono H, Yoneyama H, Kitazawa H, Watanabe K, Nochi T, Aso H
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 643-653
  • DOI: 10.1038/mi.2017.90
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Refined Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Epithelial Organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sato S, Kurashima Y, Yamamoto T, Kurokawa S, Yuki Y, Takemura N, Uematsu S, Lai CY, Otsu M, Matsuno H, Osawa H, Mizushima T, Nishimura J, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: -- 号: 1 ページ: 314-328
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reciprocal Inflammatory Signaling Between Intestinal Epithelial Cells and Adipocytes in the Absence of Immune Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sato S , Kurashima Y, Lai CY, Otsu M, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 23 ページ: 34-45
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.07.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allograft inflammatory factor 1 is a regulator of transcytosis in M cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa, S., Sato, S., Kaneto, S. Uchino, S., Kohsaka, S., Nakamura, S. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 14509-14509
  • DOI: 10.1038/ncomms14509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification and Elucidation of Novel M-cell specific Molecules for Its Function and Differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sato and Hiroshi Kiyono
  • 学会等名: 第22回腸内細菌学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗原取り込み特化細胞、M細胞におけるAllograft inflammatory factor1 (Aif1)の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 腸管免疫抗原取り込み機能分子Aif1の同定と解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎太郎
  • 学会等名: 第41回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Allograft inflammatory factor 1 (Aif1) is a regulator of transcytosis in M cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sato
  • 学会等名: 18th International Congress of Mucosal Immunology
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/mucosal/
• [備考] 粘膜ワクチン開発に結びつく、経粘膜抗原取り込みに直接関わる分子を同定
  • URL: http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2017/20170222_2
• [産業財産権] ヒトノロウイルスの増殖 (2018)
  • 発明者名: 佐藤 慎太郎、幸 義和、清野 宏
  • 権利者名: 一般財団法人阪大微生物病研究会、国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018