G蛋白質共役型受容体を介した腸管脂溶性分子の認識による小腸貪食細胞の機能制御

• 研究課題/領域番号: 16K08838
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 梅本 英司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90452440)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 粘膜免疫 / 腸内細菌 / 生理活性分子 / マクロファージ / G蛋白質共役型受容体 / 腸管免疫 / 貪食細胞 / 脂質

研究成果の概要

小腸粘膜固有層の貪食細胞（CX3CR1陽性細胞）は上皮細胞間から管腔面に樹状突起を伸長することで管腔内の細菌等を取り込む。申請者らは腸内細菌が産生する代謝分子の乳酸およびピルビン酸がG蛋白質共役型受容体GPR31に結合し、小腸貪食細胞の樹状突起伸長を誘導することを明らかにした。実際、乳酸・ピルビン酸をマウスに経口投与すると、小腸貪食細胞はGPR31依存的に樹状突起を伸長し、乳酸・ピルビン酸－GPR31を介したシグナルはサルモネラ菌に対する免疫応答を亢進した。以上より、GPR31による乳酸・ピルビン酸の認識は小腸貪食細胞の樹状突起伸長および病原性細菌に対する免疫応答に重要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

数ある腸内細菌由来の代謝分子の中で、生理活性を有する分子の実体およびその生理的役割については不明な点が多い。特に腸管の免疫細胞が乳酸・ピルビン酸の受容体を持つことはこれまで知られておらず、乳酸・ピルビン酸がG蛋白質共役型受容体を介して腸管の免疫細胞に作用する仕組みを解明した本研究の成果は、腸内細菌と免疫細胞との相互作用を理解する上で重要だと考えられる。
本研究により、乳酸やピルビン酸の摂取が病原性細菌に対する免疫応答を高める可能性が明らかになったことから、乳酸・ピルビン酸およびGPR31は免疫機能活性化の新たな標的として、今後、腸内細菌叢の改善や効果的な経口ワクチン開発への応用等が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita N, Umemoto E, Fujita S, Hayashi A, Kikuta J, Kimura I, Haneda T, Imai T, Inoue A, Mimuro H, Maeda Y, Kayama H, Okumura R, Aoki J, Okada N, Kida T, Ishii M, Nabeshima R, Takeda K
  • 雑誌名: nature 巻: 566 号: 7742 ページ: 110-114
  • DOI: 10.1038/s41586-019-0884-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two-Photon Imaging of T-Cell Motility in Lymph Nodes: In Vivo and Ex Vivo Approaches. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Miyasaka M, Umemoto E.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1763 ページ: 43-52
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7762-8_5
  • ISBN: 9781493977611, 9781493977628
• [雑誌論文] Slc3a2 Mediates Branched-Chain Amino-Acid-Dependent Maintenance of Regulatory T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kinoshita M, Kayama H, Nagamori S, Kongpracha P, Umemoto E, Okumura R, Kurakawa T, Murakami M, Mikami N, Shintani Y, Ueno S, Andou A, Ito M, Tsumura H, Yasutomo K, Ozono K, Takashima S, Sakaguchi S, Kanai Y, Takeda K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 21 号: 7 ページ: 1824-1838
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] E-NPP3 controls plasmacytoid dendritic cell numbers in the small intestine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuta, Y., Tsai, S-H., Kinoshita, M., Fujimoto, K., Okumura, R., Umemoto, E., Kurashima, Y, Kiyono, H., Kayama, H., Takeda, K.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 2 ページ: e0172509-e0172509
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysbiosis contributes to arthritis development via activation of autoreactive T cells in the intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Kurakawa T, Umemoto E, Motooka D, Ito Y, Gotoh K, Hirota K, Matsushita M, Furuta Y, Narazaki M, Sakaguchi N, Kayama H, Nakamura S, Iida T, Saeki Y, Kumanogoh A, Sakaguchi S, and Takeda K
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 68 号: 11 ページ: 2646-2661
  • DOI: 10.1002/art.39783
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Lymphocyte trafficking mediated by the autotaxin/lysophosphatidic acid axis in lymph node (2018)
  • 著者名/発表者名: Eiji Umemoto
  • 学会等名: CIML/Japan joint symposium for immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 消化器病サイエンス (2018)
  • 著者名/発表者名: 「消化器病学サイエンス」編集委員会編集、梅本は執筆者の一人
  • 総ページ数: 42
  • 出版者: 先端医学社
  • ISBN: 9784865503203
• [図書] ラボ必携 フローサイトメトリーQ&A (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸村道夫編集、梅本は執筆者の一人
  • 総ページ数: 312
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122351
• [備考] ResOU: 腸内細菌がつくる乳酸・ピルビン酸により免疫が活性化される仕組みを解明
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2019/20190124_1
• [備考] 大阪大学医学系研究科・免疫制御学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/ongene/index.html