種間および種内において多様化した免疫受容体の感染症における役割

• 研究課題/領域番号: 16K08839
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 金沢大学 (2017-2018); 大阪大学 (2016)
• 研究代表者: 平安 恒幸 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 特任准教授 (30585170)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 免疫レセプター / 免疫逃避機構 / 活性化レセプター / 抑制化レセプター / 白血球レセプター複合体 / 感染免疫 / 多様性 / 免疫逃避 / 感染症 / 病原微生物 / 免疫学 / 免疫受容体 / 病原性微生物

研究成果の概要

本研究では、種間および種内で多様性を示す免疫レセプターに着目し病原体との相互作用解析を通して感染症における免疫レセプターの役割の解明を目的とした。
各種免疫レセプターの標的分子の探索を行ったところ、抑制化レセプターLILRB1が熱帯熱マラリア原虫感染赤血球の細胞表面に発現するRIFINを認識することで、B細胞およびNK細胞の機能を抑制し、マラリアの重症化との関連性が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マラリアは、マラリア原虫が引き起こす感染症であるが、これまでに有効なワクチンの開発は成功していない。マラリアは感染しても十分な免疫が獲得されないため、マラリア原虫には我々の免疫システムから逃れるメカニズムが存在すると考えられる。本研究によって、マラリア原虫には抑制化レセプターを利用して免疫応答を抑えるという新たなメカニズムが存在し、マラリア重症化に関与していることが明らかとなった。本研究成果は、今後、予防効果の高いマラリアワクチンや治療薬の開発に大きく貢献することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Univ. of Texas Southwestern Med. Center(米国)
• [国際共同研究] University of Copenhagen/Copenhagen University Hospital(Denmark)
• [国際共同研究] Tanga Research Centre(Tanzania)
• [国際共同研究] Washington University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng M, 外30名, Arase H, Xia N, Jiang Y, Collins R, You MJ, Homsi J, Unni N, Lewis C, Chen GQ, Fu YX, Liao XC, An Z, Zheng J, Zhang N, Zhang CC.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 562 号: 7728 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0615-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heightened BRAF and BRAF pseudogene expression levels in two Japanese patients with Erdheim-Chester disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Yukakoa, Wataya-Kaneda, Mari,*, Kitayama, Kazukoa, Arase, Norikoa,b Murota, Hiroyukia, Hirayasu, Kouyukic, Arase, Hisashib, Katayama, Ichiro
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: - 号: 1 ページ: 16-22
  • DOI: 10.1002/cia2.12010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] LILRファミリーを介した宿主病原体相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平安恒幸、齋藤史路、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 265 ページ: 1171-1176
• [雑誌論文] 熱帯熱マラリア原虫による免疫逃避機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤史路、平安恒幸、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 289-294
  • NAID: 40021674556
• [雑誌論文] 細菌の抗体免疫逃避と生体防御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平安恒幸
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 452-458
• [雑誌論文] LILRファミリーを標的とした病原体および腫瘍の免疫逃避機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平安恒幸
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 71 ページ: 283-287
  • NAID: 40021829191
• [雑誌論文] Heightened BRAF and BRAF pseudogene expression levels in two Japanese patients with Erdheim-Chester disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Wataya-Kaneda M, Kitayama K, Arase N, Murota H, Hirayasu K, Arase H, Katayama I.
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor (LILR) (2018)
  • 著者名/発表者名: Kouyuki Hirayasu, Hisashi Arase
  • 雑誌名: Encyclopedia of Signaling Molecules Second Edition 巻: - ページ: 2854-2861
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抑制化受容体を標的とした熱帯熱マラリア原虫による免疫逃避機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤史路、平安恒幸、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 994-997
• [雑誌論文] Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Fumiji、Hirayasu Kouyuki、Satoh Takeshi、Wang Christian W.、Lusingu John、Arimori Takao、Shida Kyoko、Palacpac Nirianne Marie Q.、Itagaki Sawako、Iwanaga Shiroh、Takashima Eizo、Tsuboi Takafumi、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Colonna Marco、Takagi Junichi、Lavstsen Thomas、Horii Toshihiro、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Nature. 巻: 552 号: 7683 ページ: 101-105
  • DOI: 10.1038/nature24994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in Microscopic Polyangiitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiwa Ryosuke、Ohmura Koichiro、Arase Noriko、Jin Hui、Hirayasu Kouyuki、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Saito Fumiji、Terao Chikashi、Atsumi Tatsuya、Iwatani Hirotsugu、Mimori Tsuneyo、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 10 ページ: 2069-2080
  • DOI: 10.1002/art.40170
  • 査読あり
• [雑誌論文] 熱帯熱マラリア原虫のもつRIFINによる宿主の免疫抑制化受容体を介した免疫からの逃避の機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤史路・平安恒幸・荒瀬 尚
  • 雑誌名: 新着論文レビュー 巻: - ページ: 142
  • DOI: 10.7875/first.author.2017.142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 病原微生物の抗体免疫逃避と生体防御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平安恒幸、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 47 ページ: 2-9
• [雑誌論文] LILRA2 is an innate immune sensor for microbially cleaved immunoglobulins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Saito F, Suenaga T, Shida K, Arase N, Oikawa K, Yamaoka T, Murota H, Chibana H, Nagai H, Nakamura Y, Katayama I, Colonna M, Arase H.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: - 号: 6 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.54
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 白血球レセプター複合体の多様性と機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平安恒幸
  • 学会等名: 第1回日本医学会連合Rising Starリトリート
  • 招待講演
• [学会発表] RIFINs of Plasmodium falciparum target multiple inhibitory receptors for immune evasion (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihito Sakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Kyoko Shida, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Shiroh Iwanaga, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor (LILR)にみる微生物と宿主の攻防 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平安 恒幸
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Prothrombin complexed with HLA class II molecules is an autoantibody target in antiphospholipid syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoko Morikami, Kenji Tanimura, Noriko Arase, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Antiphospholipid antibody recognizes β2GPI complexed with HLA class II molecules via its domain V (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Hui Jin, Noriko Arase, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Satoko Morikami, Yasuhiko Ebina, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Antigen-specific immune regulation mediated by TCR-like antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kishida, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Chemical compounds that specifically inhibit aberrant MHC class II expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuta Shimizu, Kyoko Shida, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Takeshi Satoh, Christian W. Wang, John Lusingu, Shiroh Iwanaga, Takafumi Tsuboi, Marco Colonna, Junichi Takagi, Thomas Lavstsen, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Crucial role of CD74 in hematopoietic cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Shishido, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Host-pathogen interaction through LILR and KIR receptor families (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouyuki Hirayasu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Microbially cleaved immunoglobulins are sensed by the innate immune receptor LILRA2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouyuki Hirayasu
  • 学会等名: Cytokines 2017 in Kanazawa, Japan
• [学会発表] Microbially cleaved immunoglobulins are sensed by the innate immune receptor LILRA2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kouyuki Hirayasu, Fumiji Saito, Tadahiro Suenaga, Kyoko Shida, Noriko Arase, Keita Oikawa, ToshifumiYamaoka, Hiroyuki Murota, Hiroji Chibana, Ichiro Nakagawa, Tomoko Kubori, Hiroki Nagai, Yuji Nakamaru, Ichiro Katayama, Marco Colonna, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第45日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Induction of autoantibody by neo-self TSH receptor / MHC class II complexes (2016)
  • 著者名/発表者名: Hui Jin, Noriko Arase, Sumiko Matsuoka, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Takehiko Sasazuki and Hisashi Arase
  • 学会等名: 第45日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 細菌の抗体免疫逃避を検出する新たな免疫システム (2016)
  • 著者名/発表者名: 平安恒幸
  • 学会等名: 第69回日本細菌学会関西支部総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪市立大学 田中記念館（大阪）
  • 年月日: 2016-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] HLA クラス I 認識受容体群 LILR の新展開 - 病原微生物によって壊された抗体を認識 する生体防御機構 - (2016)
  • 著者名/発表者名: 平安 恒幸, 齋藤 史路, 末永 忠広, 信田 京子, 荒瀬 規子, 及川 敬太, 山岡 俊文, 室田 浩之, 知花 博治, 中川 一路, 久堀 智子, 永井 宏樹, 中丸 裕爾, 片山 一朗, Marco Colonna, 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 北海道大学（北海道）
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] Microbially cleaved immunoglobulins are sensed by the innate immune receptor LILRA2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Saito F, Suenaga T, Shida K, Arase N, Oikawa K, Yamaoka T, Murota H, Chibana H, Nakagawa I, Kubori T, Nagai H, Nakamaru Y, Katayama I, Colonna M, Arase H
  • 学会等名: 16th Annual Meeting of the Society for Natural Immunity
  • 発表場所: Taormina, Italy
  • 年月日: 2016-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] Microbially cleaved immunoglobulins are sensed by the innate immune receptor LILRA2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Saito F, Suenaga T, Shida K, Arase N, Oikawa K, Yamaoka T, Murota H, Chibana H, Nakagawa I, Kubori T, Nagai H, Nakamaru Y, Katayama I, Colonna M, Arase H
  • 学会等名: 15th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Away Island, Japan
  • 年月日: 2016-09-06
  • 国際学会
• [備考] マラリアの重症化メカニズムを解明(荒瀬グループがNature誌に発表)
  • URL: http://www.ifrec.osaka-u.ac.jp/jpn/research/20171130-0252.htm
• [備考] 熱帯熱マラリア原虫のもつRIFINによる宿主の免疫抑制化受容体を介した免疫からの逃避の機構
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/17623
• [備考] 大阪大学免疫学フロンティア研究センター免疫化学研究室ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp
• [産業財産権] マラリア治療薬、マラリアの治療方法、マラリア治療用候補物質のスクリーニング方法、マラリア重症化マーカー、マラリアの重症化の危険度を試験する方法および試験試薬 (2017)
  • 発明者名: 平安史路、平安恒幸、荒瀬尚
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-228226
  • 出願年月日: 2017