PD-1免疫チェックポイント抗体と相乗作用を示す細胞製剤および高低分子製剤の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08844
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 田中 義正 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (90280700)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: PD-1 / 免疫チェックポイント阻害剤 / QOL / 奏効率 / 細胞製剤 / ビスホスホン酸 / スクリーニグ / 創薬ライブラリー / PD-L1 / 免疫チェックポイント / シグナル / BcL-XL / ミトコンドリア / 抗腫瘍作用 / 肺がん / 成人T細胞白血病 / 乳がん / がん免疫療法 / IL-18 / γδ型T細胞 / 癌 / 免疫学 / 蛋白質 / 有機化学 / バイオテクノロジー

研究成果の概要

PD-1免疫チェックポイント阻害剤は、現行の標準療法より高いQOLの維持が期待できるが、奏功率は10%～30%程度である。そこで、本研究課題においては、PD-1免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる細胞製剤、高低分子製剤の探索を行った。細胞製剤に関してしては、γδ型T細胞を選択し、その効率的な培養法を確立した。この際、γδ型T細胞の増殖誘導には第4世代ビスホスホン酸を用いた。高分子製剤に関しては、大腸菌で発現させた製剤を用いてPD-1免疫チェックポイント阻害剤の効果が改善されるか検討を行った。低分子製剤に関しては、長崎大学創薬ライブラリーなどをスクリーニングし、ヒット化合物を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PD-1免疫チェックポイント阻害剤を用いたがん免疫治療研究は1999年頃から開始され、実際に動物実験で抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果が確認されたのは2001年頃であった。この時から、奏功率の低さが問題となっていたが、奏功率の改善は困難であった。本研究課題においてはPD-1免疫チェックポイント阻害剤との併用剤を、低分子、高分子、細胞製剤の中に見出すことができた。今後、これらの製剤に関して臨床試験を行い、その併用効果が確認できれば、これまでの適用症例に関してより高い奏効率が期待できるだけでなく、適応症例とならなかった他のがん種についても新たな適用を取得できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of Iowa(米国)
• [国際共同研究] University of Iowa(米国)
• [国際共同研究] 浙江省疾病予防控制中心微生物所/浙江工業大学(中国)
• [国際共同研究] University of Iowa(米国)
• [雑誌論文] Identification and structure of an MHC class I-encoded protein with the potential to present N-myristoylated 4-mer peptides to T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukie Yamamoto, Daisuke Morita, Yoko Shima, Akihiro Midorikawa, Tatsuaki Mizutani, Juri Suzuki, Naoki Mori, Takashi Shiina, Hidetoshi Inoko, Yoshimasa Tanaka, Bunzo Mikami and Masahiko Sugita
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determination of human gammadelta T cell-mediated cytotoxicity using a non-radioactive assay system (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohammed S. O. Tagod, Satoshi Mizuta, Yuki Sakai, Masashi Iwasaki, Kengo Shiraishi, Hiroaki Senju, Hiroshi Mukae, Craig T. Morita, Yoshimasa Tanaka
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 巻: 466 ページ: 32-40
  • DOI: 10.1016/j.jim.2019.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and immunomodulatory activity of fluorine-containing bisphosphonates (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Mizuta, Mohammed S. O. Tagod, Masashi Iwasaki, Yoichi Nakamura, Hiroaki Senju, Hiroshi Mukae, Craig T. Morita and Yoshimasa Tanaka
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 14 号: 4 ページ: 462-468
  • DOI: 10.1002/cmdc.201800764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylcelluloses end-functionalized with peptides as thermoresponsive supramolecular hydrogelators (2019)
  • 著者名/発表者名: Suhara Ryo、Yamagami Mao、Kamitakahara Hiroshi、Yoshinaga Arata、Tanaka Yoshimasa、Takano Toshiyuki
  • 雑誌名: Cellulose 巻: 26 号: 1 ページ: 355-382
  • DOI: 10.1007/s10570-018-2027-5
  • NAID: 120006647338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction Model for Antimalarial Activities of Hemozoin Inhibitors by Using Physicochemical Properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Mosaddeque Farhana、Mizukami Shusaku、Kamel Mohamed Gomaa、Teklemichael Awet Alem、Dat Truong Van、Mizuta Satoshi、Toan Dinh Van、Ahmed Ali Mahmoud、Vuong Nguyen Lam、Elhady Mohamed Tamer、Giang Hoang Thi Nam、Dang Tran Ngoc、Fukuda Michiko、Huynh Lam K.、Tanaka Yoshimasa
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 62 号: 5
  • DOI: 10.1128/aac.02424-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frontline Science: IL-18 primes murine NK cells for proliferation by promoting protein synthesis, survival, and autophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: El-Darawish Yosif、Li Wen、Yamanishi Kyosuke、Pencheva Magdalena、Oka Naoto、Yamanishi Hiromichi、Matsuyama Tomohiro、Tanaka Yoshimasa、Minato Nagahiro、Okamura Haruki
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: in press 号: 2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1002/jlb.1hi1017-396rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expansion of human γδ T cells for adoptive immunotherapy using a bisphosphonate prodrug (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yoshimasa、Murata-Hirai Kaoru、Iwasaki Masashi、Matsumoto Kenji、Hayashi Kosuke、Kumagai Asuka、Nada Mohanad H.、Wang Hong、Kobayashi Hirohito、Kamitakahara Hiroshi、Okamura Haruki、Sugie Tomoharu、Minato Nagahiro、Toi Masakazu、Morita Craig T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 3 ページ: 587-599
  • DOI: 10.1111/cas.13491
  • NAID: 120006454669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined effects of neoadjuvant letrozole and zoledronic acid on γδT cells in postmenopausal women with early-stage breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugie Tomoharu、Suzuki Eiji、Yamauchi Akira、Yamagami Kazuhiko、Masuda Norikazu、Gondo Naomi、Sumi Eriko、Ikeda Takafumi、Tada Harue、Uozumi Ryuji、Kanao Shotaro、Tanaka Yoshimasa、Hamazaki Yoko、Minato Nagahiro、Toi Masakazu
  • 雑誌名: Breast 巻: 38 ページ: 114-119
  • DOI: 10.1016/j.breast.2017.12.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of IL-18 on the Expansion and Phenotype of Human Natural Killer Cells: Application to Cancer Immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Senju, Asuka Kumagai, Yoichi Nakamura, Hiroyuki Yamaguchi, Katsumi Nakatomi, Shota Fukami, Kengo Shiraishi, Yuka Harada, Mitsuhiro Nakamura, Haruki Okamura, Yoshimasa Tanaka and Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: International Journal of Biological Sciences 巻: 14 号: 3 ページ: 331-340
  • DOI: 10.7150/ijbs.22809
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of Novel Reporter Cells Stably Maintaining Transcription Factor-driven Human Secreted Alkaline Phosphatase Expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Riho Kurata, Asuka Kumagai, Xiaofeng Cui, Masamitsu Harada, Jun Nagai, Yasuhiro Yoshida, Kei-ichi Ozaki, Yoshimasa Tanaka and Tomo Yonezawa.
  • 雑誌名: Curr Pharm Biotechnol. 巻: 19 号: 3 ページ: 224-231
  • DOI: 10.2174/1389201019666180418093334
  • NAID: 120006987932
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancing adoptive cancer immunotherapy with Vγ2Vδ2 T cells through pulse zoledronate stimulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nada Mohanad H.、Wang Hong、Workalemahu Grefachew、Tanaka Yoshimasa、Morita Craig T.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 5 号: 1 ページ: 9-31
  • DOI: 10.1186/s40425-017-0209-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Tumor Activity and Immunotherapeutic Potential of a Bisphosphonate Prodrug (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y.; Iwasaki, M.; Murata-Hirai, K.; Matsumoto, K.; Hayashi, K.; Okamura, H.; Sugie, T.; Minato, N.; Morita, C. T.; Toi, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5987-5987
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05553-0
  • NAID: 120006366782
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections (2017)
  • 著者名/発表者名: Shen Li Wen、Mao Hui Juan、Wu Yan Ling、Tanaka Yoshimasa、Zhang Wen
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 142 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2017.07.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structure-based drug discovery for combating influenza virus by targeting the PA?PB1 interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Ken、Ishikawa Takeshi、Otaki Hiroki、Mizuta Satoshi、Hamada Tsuyoshi、Nakagaki Takehiro、Ishibashi Daisuke、Urata Shuzo、Yasuda Jiro、Tanaka Yoshimasa、Nishida Noriyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9500-9500
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10021-w
  • NAID: 120006987424
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Live Cell Labeling with Terpyridine Derivative Proligands to Measure Cytotoxicity Mediated by Immune Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai Yuki、Mizuta Satoshi、Kumagai Asuka、Tagod Mohammed S. O.、Senju Hiroaki、Nakamura Tatsufumi、Morita Craig T.、Tanaka Yoshimasa
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 23 ページ: 2006-2013
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700626
  • NAID: 120006988064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 次世代PD-1免疫チェックポイント阻害剤併用療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中義正、千住博明、岡村春樹
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 37 ページ: 84-93
• [雑誌論文] がん免疫療法とPD-1免疫チェックポイント阻害剤 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中義正、千住博明、岡村春樹
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 37 ページ: 74-83
• [雑誌論文] PD-1免疫チェックポイント阻害剤とその併用療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中義正、千住博明、岡村春樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 49 ページ: 33-40
• [雑誌論文] Targeting Lymphoma and Myeloid Leukemia Cells with Bisphosphonate Prodrugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K, Hayashi, K, Murata-Hirai, K., Iwasaki, M., Okamura, H., Minato, N., Morita, CT., and Tanaka, Y.
  • 雑誌名: Chem.Med.Chem. 巻: 11 号: 24 ページ: 2656-2663
  • DOI: 10.1002/cmdc.201600465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] がん免疫療法の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中義正、千住博明、岡村春樹
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24 ページ: 26-31
• [雑誌論文] PD-1免疫チェックポイント阻害剤併用療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中義正、千住博明、岡村春樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 48 ページ: 34-41
• [雑誌論文] PD-1免疫チェックポイント阻害剤と併用療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中義正、岡村春樹
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 31 ページ: 68-106
• [学会発表] Expansion of human gammadelta T cells for adoptive immunotherapy using a novel bisphosphonate prodrug (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimasa Tanaka, Masashi Iwasaki, Kosuke Hayashi, Kenji Matsumoto, Yuki Sakai, Mohammed S. O. Tagod, Asuka Kumagai and Craig T. Morita
  • 学会等名: The 8th gammadelta T Cell Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Immuno-modulatory effects of zoledronic acid on gammadelta T cells in postmenopausal women undergoing neoadjuvant endocrine therapy for early-stage breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoharu Sugie, Eiji Suzuki, Akira Yamauchi, Kazuhiko Yamagami, Norikazu Masuda, Naomi Gondo, Eriko Sumi, Takafumi Ikeda, Harue Tada, Ryuji Uozumi, Shotaro Kanao, Yoshimasa Tanaka, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato, Masakazu Toi
  • 学会等名: The 45th Naito Conference: Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] KID-001, a novel TDO/IDO inhibitor, suppresses the AHR-TIPARP pathway to reduce HBV replication in human hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Sato, Taisho Yamada, Kenji Matsuno, Kai Li, Koichi Watashi, Takaji Wakita, Yoshimasa Tanaka, Yasuhito Tanaka, and Akinori Takaoka
  • 学会等名: 6th Japan-Taiwan-Korea HBV Research Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Immuno-modulatory effects of zoledronic acid on gamma delta T cells in postmenopausal women undergoing neoadjuvant endocrine therapy for early-stage breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoharu Sugie, Eiji Suzuki, Akira Yamauchi, Kazuhiko Yamagami, Norikazu Masuda, Naomi Gondo, Eriko Sumi, Takafumi Ikeda, Harue Tada, Ryuji Uozumi, Shotaro Kanao, Yoshimasa Tanaka, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato, Masakazu Toi
  • 学会等名: The 45th Naito Conference: Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Expansion of human γδ T cells for adoptive immunotherapy using a novel bisphosphonate prodrug (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimasa Tanaka, Masashi Iwasaki, Kosuke Hayashi, Kenji Matsumoto, Yuki Sakai, Mohammed S. O. Tagod, Asuka Kumagai and Craig T. Morita
  • 学会等名: The 8th gamma delta T Cell Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Twin-studies on the role of non-genetic factors in T1D pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Li Ma, Yan Ling Wu, Ying Dong, Yoshimasa Tanaka, Wen Zhang
  • 学会等名: 2017 2nd Inernational Conference on Biomedical and Biological Engineering
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-Proliferative Activity of Benzamine Analogs in A549 Tumor Cells in Vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Wen Shen, Yan Ling Wu, Min Chen, Yoshimasa Tanaka and Wen Zhang
  • 学会等名: 2017 2nd Inernational Conference on Biomedical and Biological Engineering
  • 国際学会
• [学会発表] Combination Cancer Immunotherapy harnessing Immune Checkpoint Inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimasa Tanaka
  • 学会等名: AMED-Leibniz Joint Workshop in the Life Sciences: Immune Regulation of Disease and Ageing
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Optimizing adoptive cancer immunotherapy with Vg2Vd2 T cells through zoledronate pulse stimulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Mohanad H. Nada, Hong Wang, Grefachew Workalemahu, Yoshimasa Tanaka and Craig T. Morita
  • 学会等名: The 7th gd T Cell Conference
  • 発表場所: University College of London, London, UK.
  • 年月日: 2016-06-16
  • 国際学会
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤の効果予測方法 (2018)
  • 発明者名: 田中義正、千住博明、迎寛、福島雅典
  • 権利者名: 田中義正、千住博明、迎寛、福島雅典
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-187856
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] γδ型T細胞への遺伝子導入方法 (2018)
  • 発明者名: 珠玖 洋、宮原 慶裕、奥村 悟司、加藤 琢磨、林 妙、田中 義正
  • 権利者名: 珠玖 洋、宮原 慶裕、奥村 悟司、加藤 琢磨、林 妙、田中 義正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-143207
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤の効果予測方法 (2016)
  • 発明者名: 田中義正、岡村春樹、福島雅典
  • 権利者名: 長崎大学、兵庫医科大学、公益財団法人先端医療振興財団
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-10-24