クロマチン制御因子TRIM28による自己反応性Th17の抑制機構

• 研究課題/領域番号: 16K08847
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50437208)
• 研究協力者: 時藤 夕紀子 ; 石田 典仁 ; 大倉 千明
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 免疫寛容 / 自己免疫疾患 / 免疫記憶 / 自己免疫 / メモリーＴ細胞

研究成果の概要

皮膚抗原を認識、攻撃するＴＣＲトランスジェニックマウスに、TRIM28欠損マウスを交配し、TRIM28の免疫寛容における役割を調べた。TRIM28欠損Ｔ細胞は、皮膚特異的Ｔ細胞だけでなく、幅広くＴ細胞の活性化を抑制すること、これまでにわかっていた、Th17の抑制以外に、制御性制御性T細胞に必須の遺伝子発現を通じ、自己免疫の抑制機構を担うことが示唆された。Th17と制御性制御性T細胞は、ともに似たサイトカイン環境で分化することが知られ、TRIM28がこのバランスを制御して、多くの免疫疾患を抑制していることが考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Tリンパ球は、生涯にわたって強力に生体を防御する一方で、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、リウマチ性関節炎、自己免疫性甲状腺炎といった、自己免疫疾患の原因となる。体内には自己反応性Ｔ細胞の活性化によって起こるが、なぜこれらが健常個体では抑制されているのか、なぜ活性化して自己免疫疾患を起こすのかは、いまだ明らかになっていない疑問である。当研究では、細胞の遺伝子発現制御に関わる核内分子の欠損マウスが、さまざまな免疫疾患を呈することを出発点とし、TRIM28によって自己免疫疾患が抑制されるメカニズムの一端を明らかにした。将来的な治療法の開発に役立つと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Nature 巻: 565 号: 7738 ページ: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 30 号: 8 ページ: 357-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Chikuma S et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 5 ページ: 1017-1028
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of scavenger receptors as damage-associated molecular pattern receptors in Toll-like receptor activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2)Komai K, Shichita T, Ito M, Kanamori M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: in press 号: 2 ページ: 59-70
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressors of cytokine signaling: Potential immune checkpoint molecules for cancer immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikuma S, Kanamori M, Mise-Omata S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 4 ページ: 574-580
  • DOI: 10.1111/cas.13194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basics of PD-1 in self-tolerance, infection, and cancer immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chikuma S
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 21 号: 3 ページ: 448-455
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0958-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Chikuma S, Hori S, Fagarasan S, and Honjo T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 113 号: 30 ページ: 8490-8495
  • DOI: 10.1073/pnas.1608873113
  • NAID: 120005819493
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Pathogenesis of autoreactive Th17 cells is driven by homeostatic cytokines stimulated by commensal microbiota (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikuma et al.
  • 学会等名: The 5th annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [備考] 免疫のブレーキPD-1は、制御性T細胞との役割分担によって自己免疫性膵炎を抑制する
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2016/160707_1.html