| 研究課題/領域番号 |
16K08901
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
山田 武宏 北海道大学, 大学病院, 准教授 (50568649)
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| 研究分担者 |
石黒 信久 北海道大学, 大学病院, 准教授 (40168216)
井関 健 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (40203062)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | ダプトマイシン / CPK / hypoxia / 横紋筋融解症 / TDM / 副作用 / daptomycin / vancomycin / クレアチンホスホキナーゼ / 低酸素 / 骨格筋 / 薬理学 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、抗MRSA薬ダプトマイシンによる骨格筋系副作用の発現機序を解明すべく、ダプトマイシン血中濃度とCPK上昇との関連性について検討した。また、骨格筋系細胞に対するダプトマイシンの直接毒性発現有無とその発現機序についても解析を行った。ダプトマイシン投与患者において、CPK上昇が認められた患者のダプトマイシン血中濃度（トラフ値）は、CPK非上昇群に比べて高く、DAPの血中濃度と骨格筋毒性の関連性が示唆された。また、骨格筋系細胞に対して、ダプトマイシンは直接的に細胞膜障害活性を有し、その機序はp-MLKLを介したネクロトーシスの経路によるものであることが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ダプトマイシンによる骨格筋毒性は、臨床的にはその血中濃度が高いと起きやすい傾向があり、またその毒性は骨格筋細胞への直接的な作用によるものであることが明らかとなった。この成果により、ダプトマイシンの代表的な副作用であるCPK上昇や横紋筋融解症は、ダプトマイシン血中濃度を測定することで、早期に予期・回避できる可能性が示された。このことから、本研究成果はダプトマイシン投与患者の副作用軽減に繋がると期待される。また、抗菌薬であるダプトマイシンが微生物のみならず、ヒト由来の培養骨格筋系細胞の細胞膜障害を惹起することが示された点は、薬理学的な観点から考えても意義のあることと考えられる。
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