新規V-1/CP複合体を標的としたドパミン関連疾患根本治療の創薬研究

• 研究課題/領域番号: 16K08904
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 川畑 伊知郎 東北大学, 薬学研究科, 助教 (30579743)
• 研究協力者: 山國 徹 , 准教授 ; 小林 和人 , 教授 ; 一瀬 宏 , 教授 ; 長谷川 一子 , 医師
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: V-1/CP complex / tyrosine hydroxylase / Nurr1 / dopamine / aging / Parkinson's disease / nicotine receptor / NMDA receptor / V-1/CP複合体 / 老化 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / ドパミン / チロシン水酸化酵素 / 血清応答因子 / アクチン重合 / カテコールアミン / 加齢 / ドーパ脱炭酸酵素 / NMDA受容体 / ドーパミン

研究成果の概要

私達はこれまでにV-1/CP複合体の形成が何らかの刺激で活性化しドパミン作動性機能を強力に賦活化することを明らかにしてきた（KAKENHI23790594, 25860389）。本研究ではV-1/CP複合体の活性化機序と同複合体を活性化する新規化合物を明らかにしその治療効果を検証した。同複合体はNMDA受容体およびニコチン受容体により活性化され、強力な神経保護作用によりドパミン機能を賦活化する分子機序を明らかにした。さらに加齢や実際のパーキンソン病において同複合体形成が低下することを明らかにした。また同複合体を標的とする新規化合物の同定に成功し、ドパミン機能を回復可能であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本では超高齢化が進み、高齢者で多発するパーキンソン病患者の数が増加している。パーキンソン病の対症療法薬はあるものの、これまで根本治療薬は開発されていない。私たちはV-1/CPという新しいタンパク質複合体に着目し、そのドパミン機能の強力な賦活化作用を明らかにしてきた。本研究では同複合体がNMDA受容体やニコチン受容体により活性化される新しい機序を明らかにし、同複合体を標的とした新たな化合物のスクリーニングに成功した。またパーキンソン病や加齢によって同複合体が減少し、新規化合物により回復可能であることを明らかにした。これらの成果から、同複合体を標的としたドパミン疾患治療薬の開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Royal jelly coordinately enhances hippocampal neuronal expression of somatostatin and neprilysin genes conferring neuronal protection against toxic soluble amyloid-β oligomers implicated in Alzheimer’s disease pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawahata Ichiro、Xu Huinan、Takahashi Michiyo、Murata Kiyoshi、Han Wanying、Yamaguchi Yoshihisa、Fujii Akira、Yamaguchi Kikuji、Yamakuni Tohru
  • 雑誌名: Journal of Functional Foods 巻: 51 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1016/j.jff.2018.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imidacloprid, a neonicotinoid insecticide, facilitates tyrosine hydroxylase transcription and phenylethanolamine N -methyltransferase mRNA expression to enhance catecholamine synthesis and its nicotine-evoked elevation in PC12D cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata and Tohru Yamakuni
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 394 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.tox.2017.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fermented Citrus reticulata (ponkan) fruit squeezed draff that contains a large amount of 4′-demethylnobiletin prevents MK801-induced memory impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata, Tatsuya Suzuki, Evelyn Gutierrez Rico, Shuichi Kusano, Hiroshi Tamura, Yoshihiro Mimaki, Tohru Yamakuni
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: 71 号: 4 ページ: 617-631
  • DOI: 10.1007/s11418-017-1091-8
  • NAID: 40021337871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine hydroxylase gene expression is facilitated by alcohol followed by the degradation of the protein by ubiquitin proteasome system (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata, Evelyn Gutierrez Rico, Xu Huinan, Shiori Ohtaku, Hasan Parvez, Yoshihisa Tomioka, Tohru Yamakuni
  • 雑誌名: Neuroendocrinology Letters 巻: 38 ページ: 43-49
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tyrosine hydroxylase gene expression if facilitated by alcohol followed by the degradation of the protein by ubiquitin proteasome system (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata, Gutierrez Rico Evelyn, Xu Huinan, Shiori Ohtaku, Yoshihisa Tomioka, Hasan Parvez, Tohru Yamakuni
  • 雑誌名: Neuroendocrinology Letters 巻: 38 ページ: 101-107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of gene expression and degradation of tyrosine hydroxylase in Parkinson’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata
  • 雑誌名: Arch Gen Intern Med 巻: 1 ページ: 1-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 新規タンパク質複合体による神経機能調節機構を標的としたパーキンソン病新薬開発へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 川畑 伊知郎
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel protein complex for a potent therapeutic target in Alzheimer's disease and Parkinson's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata
  • 学会等名: International Conference of Asia Pacific Society for Biology and Medical Sciences 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] V-1/CP complex formation is required for genetic co-regulation of adult nigrostriatal dopaminergic homeostatis via the RHO/MAL/SRF pathway in vitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata, Yensin Lai, Junichi Morita, Shigeki Kato, Shiori Ohtaku, Yoshihisa Tomioka, Akiko Tabuchi, Masaaki Tsuda, Chiho Ichinose, Katsunori Kondo, Yasuhiko Izumi, Toshiaki Kume, Akinori Akaike, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Kazuko Hasegawa, Hiroshi Ichinose, Kazuto Kobayashi, Tohru Yamakuni
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 国産柑橘種C.tachibana における抗認知症作用の分子薬理学的特性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川畑 伊知郎
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] V-1/CP complex formation is required for genetic co-regulation of adult nigrostriatal dopaminergic function via the RHO/MAL/SRF pathway in vitro and in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kawahata, Yensin Lai, Junichi Morita, Shigeki Kato, Shiori Ohtaku, Yoshihisa Tomioka, Akiko Tabuchi, Masaaki Tsuda, Chiho Ichinose, Katsunori Kondo, Yasuhiko Izumi, Toshiaki Kume, Akinori Akaike, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Kazuko Hasegawa, Hiroshi Ichinose, Kazuto Kobayashi, Tohru Yamakuni
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Gene Analysis of Segawa disease at the neurological clinic for children (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Hoshino, Kazue Kimura, Masaharu Hayashi, Yuri Nagao, Kei Hachimori, Yasuo Terao, Ichiro Kawahata, Haruo Shintaku, Hiroshi Ichinose
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [産業財産権] アクチン細胞骨格安定化因子V-1のミトコンドリア恒常性維持活性とその賦活剤 (2017)
  • 発明者名: 川畑伊知郎、山國徹
  • 権利者名: 川畑伊知郎、山國徹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017