既存抗がん薬の抗腫瘍免疫増強作用に関する臨床薬理学的検討

• 研究課題/領域番号: 16K08907
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 国際医療福祉大学 (2017-2018); 京都大学 (2016)
• 研究代表者: 石黒 洋 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (20422925)
• 研究分担者: 鈴木 栄治 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00612897)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: Oncology / トリプルネガティブ乳癌 / プラチナ製剤 / NK活性 / 細胞性免疫 / 治療効果予測 / 免疫チェックポイント阻害剤 / ホスト因子 / 癌 / 臨床 / 免疫学 / トランスレーショナルリサーチ / 薬理学

研究成果の概要

予後が極めて不良なことが知られているトリプルネガティブ乳癌において、我々はプラチナ製剤を用いた術前化学療法を行ってきた。40例以上が登録され観察期間中央値が４年を超えた状況であるが、再発が少なく極めて良好な予後が得られている。
特筆すべきは、一般的に予後が極めて不良とされているnon-pCR症例においても、プラチナ製剤を用いた患者群の予後がpCR症例とほぼ同等なことである。これらの良好な予後が得られた症例において、様々な免疫学的バイオマーカーとプラチナのPharmacokineticsの関連をを探索し、良好な予後があられているその背景について検討しているところである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

トリプルネガティブ乳癌は組織学的高悪性度で早期再発が多く予後不良で、明確な治療標的薬もなく治療に難渋する。更に術前化学療法で病理学的完全反応（pCR）に至らない場合は極めて予後不良である。京都大学にてCDDP含有術前化学療法を行った症例におけるEvent-free survivalは、pCR有無に関わらず同等であり、pCRによって大きな差が認められた非CDDP症例と対照的であった。non pCR症例においてもCDDPが何らかの再発抑制効果持続（NK活性）に寄与していいる可能性が示唆された。今後は免疫チェックポイント阻害剤などとの併用で更なる治療成績向上につなげていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Patients' preferences for postmenopausal hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treatments in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Omori Y, Enatsu S, Cai Z, Ishiguro H
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00965-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacogenomic-pharmacokinetic study of selective estrogen-receptor modulators with intra-patient dose escalation in breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Ohno S, Yamamoto Y, Takao S, Sato N, Fujisawa T, Kadoya T, Kuroi K, Bando H, Teramura Y, Iwata H, Tanaka S, Toi M
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00952-9
  • NAID: 120007133160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Granulocyte-Colony Stimulating Factor Producing-Metaplastic Carcinoma of the Breast with Significant Elevation of Serum Interleukin-17 and Vascular Endothelial Growth Factor Levels: A Case Report (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Kawashima M, Kawaguchi K, Takeuchi M, Hirata M , Kataoka TR, Sakurai T, Masako Kataoka M, Kanao S, Nakamoto Y, Hirata K, Yoshimura M, Yoshikawa K, Ishiguro H, Toi M
  • 雑誌名: Int Canc Conf J 巻: 7(3) 号: 3 ページ: 107-13
  • DOI: 10.1007/s13691-018-0330-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Costs associated with febrile neutropenia in Japanese patients with primary breast cancer: post-hoc analysis of a randomized clinical trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake O, Murata K, Tanaka S, Ishiguro H, Toi M, Tamura K, Kawakami K
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 48(5) 号: 5 ページ: 410-6
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I dose-finding study of eribulin and capecitabine for metastatic breast cancer: JBCRG-18 cape study (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori M, Ishiguro H, Masuda N, Yoshimura A, Ohtani S, Yasojima H, Morita S, Ohno S, Iwata H
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 25(1) 号: 1 ページ: 108-17
  • DOI: 10.1007/s12282-017-0798-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-over Mixed Analysis in a Convergent Mixed Methods Design Used to Investigate Clinical Dialogues about Cancer Treatment in the Japanese Context (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatta T, Narita K, Yanagihara K, Ishiguro H, Murayama T, Yokode M
  • 雑誌名: J Mix Methods Res 巻: Epub ahead of print 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/1558689818792793
• [雑誌論文] Effects of Cryotherapy on Objective and Subjective Symptoms of Paclitaxel-Induced Neuropathy: Prospective Self-Controlled Trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanai A、Ishiguro H、Sozu T、Tsuda M、Yano I、Nakagawa T、Imai S、Hamabe Y、Toi M、Arai H、Tsuboyama T
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 110 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1093/jnci/djx178
  • NAID: 120006353851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I/II pharmacokinetics/pharmacodynamics study of irinotecan combined with S-1 for recurrent/metastatic breast cancer in patients with selected UGT1A1 genotypes (the JBCRG-M01 study). (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Saji S, Nomura S, Tanaka S, Ueno T, Onoue M, Iwata H, Yamanaka T, Sasaki Y, Toi M.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - 号: 12 ページ: 1258-1258
  • DOI: 10.1002/cam4.1258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of dose timing on the blood concentration of lapatinib in patients with breast cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohgami M, Bando H, Ishiguro H, Tsuda M, Toriguchi N, Aogi K, Toi M, Masuda N, Mitsuhashi S, Kurosawa A, Homma M
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 28 号: 11 ページ: 2888-2889
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx328
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized phase II study of <i>nab</i>-paclitaxel as first-line chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura K,Inoue K, Masuda N,Takao S, Kashiwaba M,Tokuda Y,Iwata H,Yamamoto N, Aogi K,Saeki T, Nakayama T,Sato N,Toyama T,Ishida T, Arioka H, Saito M,Ono S, Yamauchi H, Yamada K, Watanabe J,Ishiguro H,Fujiwara Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 987-994
  • DOI: 10.1111/cas.13221
  • NAID: 120006333899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The lack of increases in circulating endothelial progenitor cell as a negative predictor for pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sunao Tanaka, Takayuki Ueno, Hiroshi Ishiguro, Satoshi Morita & Masakazu Toi
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 1 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41698-017-0006-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬物療法マネージメントのこつ 用量非依存性の薬剤有害反応 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古武 剛、石黒 洋
  • 雑誌名: CANCER BOARD of the BREAST 巻: 2 ページ: 117-120
  • NAID: 40021086738
• [学会発表] Prospective Observational Cohort Study of Real World Chemotherapy Sequence for Metastatic Breast Cancer (KBCRN A001: E-SPEC Study) (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa K, Kikawa Y, Kotake T, Yamagami K, Tsuyuki S, Yamashiro H, Suwa H, Sugie T, Okuno T, Kato H, Takahara S, Nakayama I, Ogura N, Moriguchi Y, Takada M, Suzuki E, Yoshibayashi H, Ishiguro H, Taguchi T, Toi M
  • 学会等名: ESMO 2018 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic drug monitoring of lapatinib for assessing lapatinib-induced skin rash in patients with breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogami M, Bando H, Ishiguro H, Tsuda M, Toriguchi N, Masuda N, Toi M, Mitsuhashi S, Kurosawa A, Homma M
  • 学会等名: International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of steroid ointment application on chemotherapy-induced phlebitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamabe Y, Hanai A, Ishiguro H, Hirota M, Kuroda T, Nomura M, Ishikawa H, Muto M
  • 学会等名: ESMO Asia 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Phase 2 study of Pembrolizumab for metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Japanese Subgroup Results of KEYNOTE 086 (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori M, Tamura K, Mukai H, Miyoshi Y, Masuda N, Suzuki E, Ishiguro H, Ohtani S, Hara F, Shimamoto T, Yamamoto K, Ding Yu, Aktan G, Karantza V, Iwata H
  • 学会等名: ESMO Asia 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The Effects of Frozen Gloves and Socks on Paclitaxel-Induced Peripheral Neuropathy Among Patients with Breast Cancer: A Self-Controlled Clinical Trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanai A,Ishiguro H,Sozu T,Tsuda M,Yano I,Nakagawa T,Imai S,Hamabe Y,Toi M,Arai H,Tsuboyama T
  • 学会等名: The 15th International Symposium of Training Plan for Oncology Professiona
  • 発表場所: Sheraton Osaka
  • 国際学会
• [学会発表] Cisplatin based preoperative chemotherapy regimens for basal-like breast cancer potentially improve prognosis even in patients without pCR: A retrospective analysis from a single-institution (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A,Ishiguro H,Torii M,Takada M,Suzuki E,Takeuchi M,Sato F,Toi M
  • 学会等名: ESMO Asia 2016
  • 発表場所: Suntec Singapore Convention &Exhibition Center
  • 年月日: 2016-12-16
  • 国際学会
• [学会発表] Development of mathematical prediction models to indentify disease-free survival events for HER2-positive primary breast cancer patients treated by neoadjuvant chemotherapy and trastuzumab (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada M,Sugimoto M,Masuda N,Iwata H,Kuroi K,Yamashiro H,Ohno S,Ishiguro H,Inamoto T,Toi M
  • 学会等名: SanAntonio Breast Cancer Symposium 2016
  • 発表場所: Henry B Gonzales Convention Center
  • 年月日: 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] Duration of fasting before taking lapatinib is associated with skin toxicity in neoadjuvant treatment of HER2 positive breast cancer : A cohort study from JBCRG-16/Neo-LaTH (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M,Ishiguro H,Toriguchi N,Masuda N,Bando H,Ohgami M,Homma M,Morita S,Yamamoto N,Kuroi K,Takano T,Shimizu S,Toi M
  • 学会等名: SanAntonio Breast Cancer Symposium 2016
  • 発表場所: Henry B Gonzales Convention Center
  • 年月日: 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] ラパチニブの血中濃度に及ぼす服用タイミングとタモキシフェン併用の影響（第２報） (2016)
  • 著者名/発表者名: 大神 正宏、坂東 裕子、石黒 洋、鳥口 尚子、津田 萌、戸井 雅和、増田 慎三、三橋 彰一、黒澤 豊彦、本間 真人
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター/米子市文化ホール
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] Increase in circulating endothelial progenitor cells as a predictor of pCR in breast cancer patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S,Ueno T,Ishiguro H, Toi M
  • 学会等名: ABCC2016
  • 発表場所: Tokyo International Forum / Hinohara hall, St. Luke's International University
  • 年月日: 2016-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] Phase I/II pharmacokinetics/pharmacodynamics study of irinotecan and S-1 for recurrent/metastatic breast cancer in patients with select UGT1A1 genotypes (The JBCRG-M01 study) (2016)
  • 著者名/発表者名: Saji S,Ishiguro H,Nomura S,Iwata H,Tanaka S,Ueno T,Onoue M,Yamanaka T,Sasaki Y,Toi M
  • 学会等名: ESMO2016 Cngress
  • 発表場所: Medizinische Ausstellungs- und Werbegesellschaft International Exhibitions & Advertising
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] 内分泌療法or殺細胞性抗がん剤治療？-閉経後Luminal B乳癌症例における術前薬物療法を新規抗がん薬臨床開発の観点から考える- (2016)
  • 著者名/発表者名: 石黒 洋
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際展示場/神戸国際会議場
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] セルフマネジメント（マッサージ・体操・排泄姿勢）による制吐剤起因性便秘の予防： 乳癌化学療法患者に対するランダム化比較試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 華井 明子、石黒 洋
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際展示場/神戸国際会議場
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] 日本人乳癌患者におけるオランザピン（アプレピタント非併用） の化学療法誘発性悪心嘔吐抑制効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村 友美 、石黒 洋 、中木村 朋美 、福井 由紀子 、前川 佳奈 、 仁尾 万里華 、山口 絢音、中山 美恵 、林 雪 、古武 剛 、 矢内 勢司 、松本 純明 、高田 正泰 、竹内 恵、鈴木 栄治 、 佐藤 史顕 、戸井 雅和
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 乳腺間質肉腫の２例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢内 勢司、松本 純弘、古武 剛、林 雪、高田 正泰、鈴木 栄治、竹内 恵、石黒 洋、佐藤 史顕、戸井 雅和
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京ビックサイト
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] ラパチニブの血中濃度に及ぼす 服用タイミングとタモキシフェン併用の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大神 正宏，坂東 裕子，石黒 洋 ，鳥口 尚子，津田 萌，戸井 雅和，増田 慎三，武井 敬司 ，本間 真人
  • 学会等名: 第33回日本TDM学会・学術大会
  • 発表場所: 栃木県総合文化センター
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] 乳癌術前薬物療法後の乳房温存手術の現状と問題点HER2陽性乳癌の術前療法後の局所療法個別化を目指した治療効果予測ツール開発と今後の課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田 正泰、杉本 昌弘、増田 慎三、岩田 広治、黒井 克昌、山城大泰、大野 真司、石黒 洋、稲本 俊、戸井 雅和
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場/リーガロイヤルホテル大阪
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 化学療法誘発性末梢神経障害に対する局所冷却の効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 華井 明子、石黒 洋、寒水 孝司、津田 萌、中川 貴之、今井 哲司、浜辺 陽子、戸井 雅和、荒井 秀典、坪山 直生
  • 学会等名: コ・メディカル形態機能学会第15回学術集会
  • 発表場所: 京都大学医学部構内 芝蘭会館
• [学会発表] Cisplatin based preoperative chemotherapy regimens for basal-like breast cancer improve prognosis even in patients without pCR: A retrospective analysis from a single-institution (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayane Yamaguchi, Hiroshi Ishiguro, Masae Torii, Masahiro Takada, Eiji Suzuki, Megumi Takeuchi, Fumiaki Sato, Masakazu To
  • 学会等名: 第 72 回 京滋乳癌研究会
  • 発表場所: 京都大学医学部構内 芝蘭会館