クローン病に対するレミケードの治療効果消失の解明と効果予測の遺伝子診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08912
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 塚元 和弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (30253305)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: クローン病 / インフリキシマブ / 薬剤応答性遺伝子 / 治療感受性の機序解明 / 治療抵抗性の機序解明 / 遺伝子診断 / ゲノム創薬 / 治療効果消失の機序解明 / 治療感受性遺伝子 / 治療抵抗性遺伝子 / 腫瘍壊死因子シグナル共有経路 / P2RX7シグナル経路 / レミケード / 効果予測の遺伝子診断法

研究成果の概要

インフリキシマブ治療を受けたクローン病患者127名を10週後と1年後の治療効果で2群に分け，32個の候補遺伝子内の162個の一塩基多型の出現頻度を比較する相関解析を行った。10週後の薬剤応答性遺伝子遺伝子を6つ，1年後は9つ同定した。
多変量解析で相関を認めた一塩基多型を複数組み合わせた中で，10週後では「TRAF2 + TLR2」，1年後では「CD40 + P2RX7 + CASP1」が遺伝子診断のバイオマーカーとして最も有用で，高い確率で治療効果を予測することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

クローン病患者に対するインフリキシマブ治療において，投与開始10週後も治療効果が持続する患者と治療効果が消失する患者では，どのような遺伝的背景であるかを解明できた。同様に，投与開始1年後の治療効果についても解明できた。さらに，10週後と1年後に関与する遺伝子は異なり，病態の分子機序が異なっていた。
治療効果に関与していた遺伝子をバイオマーカーに用いた遺伝子診断法を開発した。インフリキシマブを投与する前にクローン病患者の10週後と1年後の治療効果あるいは治療効果消失が予測でき，個々の患者に最適の治療戦略を立案できる材料を提供できたことは，今後の個別化治療につながる成果であった。

研究成果

• [雑誌論文] The JAK/STAT3 and NF-kappa B signaling pathways regulate cancer stem cell properties in anaplastic thyroid cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraiwa, M. Mitsutake, Y. Nakazawa, T. Ogi, K. Suzuki, V. Saenko, K. Umezawa, S. Yamashita, K. Tsukamoto
  • 雑誌名: Thyroid 巻: in press 号: 5 ページ: 674-682
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0212
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic variants of SMAD2/3/4 are associated with susceptibility to ulcerative colitis in a Japanese genetic background (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Inamine T, Suzuki S, Fukuda S, Unoike M, Kawafuchi Y, Machida H, Isomoto H, Nakao K, Tsukamoto K
  • 雑誌名: Immunol Lett 巻: 207 ページ: 64-72
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2019.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of analgesic effects following systemic administration of N-methyl-kyotorphin, NMYR and arginine in mice deficient of preproenkephalin or proopiomelanocortin gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Neyama H, Hamada Y, Tsukahara R, Narita M, Tsukamoto K, Ueda H
  • 雑誌名: Peptides 巻: 107 ページ: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The evidence of genetic polymorphisms of genes involved in the P2RX7 signaling pathway as predictive biomarkers for response and loss of response to infliximab against Crohn's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki C, Yoshimura M, Fukumitsu Y, Ma S, Ishida T, Urabe S, Matsushima K, Honda T, Uehara R, Fukuda Y, Takeshima F, Higuchi N, Isomoto H, Nakao K, Tsukamoto K
  • 雑誌名: Integrative Molecular Medicine 巻: 3 号: 6 ページ: 1-15
  • DOI: 10.15761/imm.1000262
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] SMAD2多型が潰瘍性大腸炎の発症に関与するメカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田 晃，田添優奈，本田依子，稲嶺達夫，磯本 一，塚元和弘
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] がん細胞におけるAXL亜型の発現と薬剤耐性における潜在的役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲嶺達夫，大葉春奈，河野紗羅，小畑京佑，上野まどか，山口博之，迎 寛，塚元和弘
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患を誘導する高脂肪食による腸管分泌型IgAの変動 (2020)
  • 著者名/発表者名: 照井海人，豊永ちなみ，松浦真由子，坂本裕介，石橋潤大，渡邊佑輔，塚元和弘，稲嶺達夫
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] PLATとANXA2の多型は抗うつ薬治療抵抗性に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷口 彩，西園美紀，伊地知俊介，稲嶺達夫，塚元和弘
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] RGS2はH. pylori陽性の萎縮性胃炎の進行に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 本田依子，田添優奈，稲嶺達夫，福田大輔，磯本 一，塚元和弘
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] ATG16L1 and ATG12 are involved in the pathogenesis of gastric mucosal atrophy in Japanese patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata K, Ueda H, Hirado M, Taira M, Inamine T, Fukuda D, Nakao K, Isomoto H, Tsukamoto K
  • 学会等名: 68th American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Association between hepatic CYP7A1 activity and PGC-1α polymorphism (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamine T, Makimoto A, Ohyama K, Tsukamoto K
  • 学会等名: 68th American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] TNFRSF1Aのrs2284344多型はインフリキシマブ治療抵抗性に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 田添優奈，谷口隼輔，稲嶺達夫，近藤新二，磯本 一，塚元和弘
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] Associations between a polymorphism of the gene encoding the Toll like receptor and response to infliximab in Japanese patients with Crohn’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma S, Fukumitsu Y, Noma Y, Inamine T, Kondo S, Urabe S, Matsushima K, Uehara R, Honda T, Machida H, Yamaguchi N, Ohnita K, Takeshima F, Isomoto H, Nakao K, Tsukamoto K
  • 学会等名: 67th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] IL-1R1受容体の下流シグナル経路はクローン病患者におけるインフリキシマブ長期治療効果に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 野間友梨恵，吉村 萌，福満悠史，馬 碩，稲嶺達夫，近藤新二，磯本 一，塚元和弘
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科・薬物治療学分野
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/treat/works-j.html