患者レジストリーを用いた遺伝性ならびに非遺伝性血管性浮腫の病態解明

• 研究課題/領域番号: 16K09246
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 堀内 孝彦 九州大学, 大学病院, 教授 (90219212)
• 研究分担者: 木本 泰孝 九州大学, 大学病院, 助教 (40735487)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 血管性浮腫 / プラスミノーゲン / 遺伝性血管性浮腫 / C1インヒビター / 患者レジストリー / 遺伝子解析

研究成果の概要

遺伝性血管性浮腫（HAE)のレジストリーを用いてアジア初の成果を上げることができた。C1インヒビター（C1-INH）遺伝子異常がない原因が不明（Unknown）であるが遺伝性血管性浮腫を呈する患者（HAE-Unknown）の臨床症状、病因を初めて明らかにした。臨床症状においては、HAE-UnknownはC1-INHに異常がある従来の患者（HAE-C1-INH）に比較して口唇などの顔面、咽頭、喉頭などの浮腫発作が有意に多いことが明らかになった。病因については遺伝子解析によってHAE-Unknownの2家系4例についてプラスミノーゲン（PLG)遺伝子異常（K330E)を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

欧米からはHAE-C1-INHとHAE-Unknownを比較した研究は散見されるが、今回の報告はアジアからは初の研究となった。また遺伝子解析を行うことによってHAE-Unknownの原因となる遺伝子異常を同定することができた。従来HAE-Unknownの遺伝子異常は欧米から最近複数報告されてきているがアジアからの報告は皆無であった。こうした点を考えると、我々の研究は臨床的にもまた基礎的にもHAE-C1-INHならびにHAE-Unknownの研究に寄与したと考えられる。日本補体学会、厚労省研究班と密に連携しており、遺伝性血管性浮腫ガイドライン作成に寄与した。

研究成果

• [雑誌論文] A missense mutation of the plasminogen gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Yakushiji H, Hashimura C, Fukuoka K, Kaji A, Miyahara H, Kaname S, Horiuchi T
  • 雑誌名: Allergy 巻: 73 ページ: 2244-2247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hereditary angioedema from 1888 to 2018;Progress and Problems (2018)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 57 ページ: 3065-3066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of action of anti-TNF-α agents - Comparison among therapeutic TNF-α antagonists. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H, Ueda N
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 101 ページ: 56-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening for hereditary angioedema (HAE) at 13 emergency centers in Osaka, Japan: (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Kimbara F, Shinozaki M, Mizushima Y, Yamamoto H, Kishi M, Kiguchi
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 96
  • 査読あり
• [雑誌論文] クインケ浮腫（血管性浮腫）の診断と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田豊樹、堀内孝彦
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 31 ページ: 214-220
• [雑誌論文] A novel scoring system based on common laboratory tests predicts the efficacy of TNF-inhibitor and IL-6 targeted therapy in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective, multicenter observational study (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa J, Koyama Y, Kawakami A, Ueki Y, Tsukamoto H, Horiuchi T, Nagano S, Uchino A, Ota T, Akahoshi M, Akashi K
  • 雑誌名: Arthritis Res. Ther 巻: 19 ページ: 185-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of patients with TNFRSF1A variants in Japan: Findings of a nationwide survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Ida H, Washio M, Miyahara H, Tokunaga S, Tanaka F, Takahashi H, Kusuhara K, Ohmura K, Nakayama M, Ohara O, Nishikomori R, Minota S, Takei S, Fujii T, Ishigatsubo Y, Tsukamoto H, Tahira T, Horiuchi T
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 68 ページ: 2760-2771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement-targeted therapy: development of C5- and C5a-targeted inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Tsukamoto H
  • 雑誌名: Inflammation Regeneration 巻: 36 ページ: 11-11
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of action of anti-TNF-α agents - Comparison among therapeutic TNF-α antagonists. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H, Ueda N
  • 雑誌名: Cytokine 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mysler E, Pineda C, Horiuchi T, Singh E, Mahgoub E, Coindreau J, Jacobs I
  • 雑誌名: Rheumatol. Int. 巻: 36 ページ: 613-625
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性血管性浮腫（HAE)における最近の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀内孝彦
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性血管性浮腫の最近の話題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀内孝彦
  • 学会等名: 第１回日本免疫不全・自己炎症学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Japanese internet-based patient registration system for hereditary angioedema: results of clinical characteristics (2016)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Harashima S-I, Kiyohara C, Nomura K, Hashimura C
  • 学会等名: 26th International Complement Workshop
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Horiuchi T, Miyahara H, Kiyohara C, Kohara O, Hashimura C (2016)
  • 著者名/発表者名: Japanese internet-based patient registration system for hereditary angioedema: results of genetic analysis
  • 学会等名: 26th International Complement Workshop
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [図書] 膠原病・リウマチ・アレルギー 研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本浩、堀内孝彦
  • 総ページ数: 574
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 特定非営利法人 血管性浮腫情報センター
  • URL: http://create2011.jp/