血管老化・動脈硬化に対するオルタナティブオートファジーを軸とした治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09250
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 池田 義之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00573023)
• 研究分担者: 赤崎 雄一 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 助教 (00631920) ; 大石 充 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (50335345)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: オルタナティブオートファジー / マイトファジー / 血管老化 / エストロゲン / オートファジー / 動脈硬化 / ミトコンドリア / 老年医学

研究成果の概要

閉経における血管老化動脈硬化進展の分子機序を検討した。培養血管平滑筋細胞を使った研究においてエストロゲン受容体を阻害したところ、マイトファジー低下による異常ミトコンドリアの蓄積から細胞老化が進展した。正常マウスに卵巣摘除を行った研究でも、マイトファジー低下から異常ミトコンドリアが蓄積し血管老化が進展した。エストロゲン補充によりマイトファジーと血管老化は回復したが、これらはAtg5やAtg7には非依存性であり、Rab依存性であったことから、オルタナティブオートファジがこのマイトファジーの主体であると考えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

閉経に伴う血管老化・動脈硬化の進展機序にRab9-依存性オルタナティブオートファジーを主体にしたマイトファジーの低下が関与することが本研究により明らかとなった。現在、閉経女性に対してホルモン補充療法が施行されるが、様々な副作用の問題がある。今回の我々の研究成果は、ホルモン補充療法に代わる新たな治療方法の確立に寄与できるものと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers New Joursy Medical School(米国)
• [雑誌論文] Years of Life Lost Analysis May Promote Governmental Policy to Prevent Atherosclerotic Cardiovascular Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiyuki、Ohishi Mitsuru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 5 ページ: 965-966
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0253
  • NAID: 130007636989
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-04-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nah J, Oka SI, Mukai R, Monden Y, Maejima Y, Ikeda Yoshiyuki, Sciarretta S, Liu T, Li H, Baljinnyam E, Fraidenraich D, Fritzky L, Zhai P, Ichinose S, Isobe M, Hsu CP, Kundu M, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 2 ページ: 802-819
  • DOI: 10.1172/jci122035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recruitment of RNA Polymerase II to Metabolic Gene Promoters Is Inhibited in the Failing Heart Possibly Through PGC-1α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Coactivator-1α) Dysregulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Bhat Santosh、Chin Adave、Shirakabe Akihiro、Ikeda Yoshiyuki、Ikeda Shohei、Zhai Peiyong、Hsu Chiao-po、Sayed Danish、Abdellatif Maha、Byun Jaemin、Schesing Kevin、Tang Fan、Tian Yimin、Babu Gopal、Ralda Guersom、Warren Junco S.、Cho Jaeyeaon、Sadoshima Junichi、Oka Shin-ichi
  • 雑誌名: Circulation: Heart Failure 巻: - 号: 3
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.118.005529
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Questionnaire Survey From the Viewpoint of Concordance in Patient and Physician Satisfaction Concerning Hypertensive Treatment in Elderly Patients ― Patients Voice Study ― (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiyuki, Sasaki T, Kuwahata S, Imamura M, Tanoue K, Komaki S, Hashiguchi M, Kuroda A, Akasaki Yuichi, Hamada C, Ohishi Mitsuru.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 4 ページ: 1051-1061
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1015
  • NAID: 130006528641
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Autophagy on Cardiovascular Senescence and Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Y, Iwabayashi M, Akasaki Y, Ohishi M.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 号: 5 ページ: 666-673
  • DOI: 10.1536/ihj.17-246
  • NAID: 130006179212
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Estrogen-induced alternative autophagy plays a crucial role in maintaining mitochondrial function and retarding vascular senescence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Iwabayashi M, Miyauchi T, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: 第1回 日本循環器学会基礎フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen maintains mitochondrial function and retards vascular senescence via Rab9-dependent mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Iwabayashi M, Akasaki Yuichi, Higuchi K, Miyata M, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of angiotensin II type 1 receptor retards development of cellular senescence and atherosclerosis via augmentation of Rab9-dependent mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Iwabayashi M, Akasaki Yuichi, Higuchi K, Miyata M, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] エストロゲンはRab9依存性マイトファジーを介して細胞老化を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 赤﨑雄一, 内門義博, 樋口公嗣, 大石 充.
  • 学会等名: 第22回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] 高齢高血圧患者に対する降圧療法の留意点～コンコーダンスを中心に～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之
  • 学会等名: 第83回 日本温泉気候物理医学会 総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンはSirt1/LKB1/AMPK軸活性化によるRab9依存性マイトファジーを介して血管老化を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 大石 充
  • 学会等名: 第18回 日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管老化に対するミトコンドリアダイナミクスとオートファジーを軸とした治療法の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 大石 充
  • 学会等名: 第60回 日本老年医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンはRab9依存性オルタナティブオートファジーによるマイトファジーを介して血管老化を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 大石 充.
  • 学会等名: 第60回 日本老年医学会学術集会
• [学会発表] エストロゲンのRab9依存性マイトファジーを介した血管老化抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一, 池田義之, 赤﨑雄一, 内門義博, 樋口公嗣, 宮田昌明, 大石 充.
  • 学会等名: 第50回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Estrogen Protects Artery from Senescence via Sirt1/AMPK/Rab9-mediated Mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Yoshiyuki, Akasaki Yuichi, Uchikado Y, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: AHA Basic Cardiovascular Science 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 超高齢者社会における循環器疾患管理におけるフレイルの意義を考える (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田 義之, 大石 充
  • 学会等名: 第66回 日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Questionnaire Survey From the Viewpoint of Concordance in Patient and Physician Satisfaction Concerning Hypertensive Treatment in Elderly Patients (Patients Voice Study). (2018)
  • 著者名/発表者名: Akasaki Yuichi, Ikeda Yoshiyuki, Sasaki T, Kuwahata S, Sasaki Y, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: International Society of Hypertension 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic stress evokes mitochondrial dysfunction and vascular senescence via mitochondrial fission. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchikado Y, Ikeda Yoshiyuki, Sasaki Y, Akasaki Y, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic stress evokes muscular mitochondrial dysfunction and sarcopenia via angiotensin II type I receptor signal induced mitochondrial fission. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akasaki Yuichi, Ikeda Yoshiyuki, Uchikado Y, Sasaki Y, Higuchi K, Ohishi Mitsuru.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen maintains mitochondrial function and retards vascular senescence via Rab9-dependent mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Y, Iwabayashi M, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi M.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of angiotensin II type 1 receptor retards development of cellular senescence and atherosclerosis via augmentation of Rab9-dependent mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Y, Iwabayashi M, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi M.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial Dynamics Plays a Role in the Effect of Renin-angiotensin Signal on Arterial Senescence and Atherosclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田義之
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 他 （石川県、金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクスの血管老化および動脈硬化に及ぼす影響. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 岩林正明, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 宮田昌明, 大石 充.
  • 学会等名: 第49回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクス不均衡は、アンギオテンシIIによる血管障害に対する有効な治療ターゲットとなる (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄一、池田 義之、岩林 正明、赤崎 雄一、樋口 公嗣、宮田 昌明、大石 充
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクスを標的とした動脈硬化治療の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田 義之
  • 学会等名: 第18回Atherosclerosis and Biolipid Conference
  • 招待講演
• [学会発表] Selective Estrogen Receptor Modulator Retards Arterial Senescence and Atherosclerosis Via Upregulation of eNOS/Sirt-1 Pathway in Post-menopause Model Mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Y, Iwabayashi M , Miyauchi T, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi M
  • 学会等名: The 8th Congress of the International Society for Gender Medicine.
  • 国際学会
• [学会発表] Renin-angiotensin signal develops arterial senescence and atherosclerosis via modulation of mitochondrial dynamics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Y, Iwabayashi M, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi M.
  • 学会等名: AHA Council on Hypertension 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen-induced alternative autophagy plays a crucial role in protecting artery from senescence and atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ikeda Y, Iwabayashi M, Akasaki Y, Higuchi K, Miyata M, Ohishi M
  • 学会等名: American Heart Asociation 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) negtively regulates cardiac function in response to pressure overload in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Byun J, Zhai P, Ikeda Y, Oka S, Sadoshima J.
  • 学会等名: American Heart Asociation 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクスの動脈硬化や血管老化に及ぼす影響に関する検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 岩林正明, 佐々木雄一, 赤﨑雄一, 樋口公嗣, 宮田昌明, 大石 充
  • 学会等名: 第59回 日本老年医学会学術集会
• [学会発表] Mitochondrial Fusion Plays a Crucial Role in the Effect of Renin-angiotensin Signal Inhibition on Retarding Arterial Senescence and Atherosclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田義之
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Alternative Autophagy Plays a Role in the Effect of RAS-inhibition on Arterial Senescence and Arteriosclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田義之
  • 学会等名: American Heart Association Basic Cardivascular Science 2016
  • 発表場所: Phoenix, Arizona, USA
  • 年月日: 2016-07-18
  • 国際学会
• [図書] 心不全診療におけるフレイルの意義. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 大石 充
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Modern Physician
• [図書] 高血圧 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田義之, 大石 充
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 合併症を有する患者での高血圧 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄一，池田義之，大石 充.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社