Vγ1Vδ1型γδＴ細胞活性化生薬成分の同定：新たなHIV制御法開発に向けて

• 研究課題/領域番号: 16K09262
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 高橋 秀実 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40221361)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 抗HIV薬 / 粘膜内HIV / NKT細胞 / Vγ1Vδ1型T細胞 / フラボノイド多糖体 / ケモカイン / 糖質フラボノイド / Vγ1Vδ1型γδT細胞 / フラボノイド / Vγ1Vδ1型Ｔ細胞

研究成果の概要

本研究の結果、Vγ1Vδ1型のT細胞レセプター（TCR）を発現したγδT細胞株（clone 1C116）の樹立に成功し、このT細胞株がTCR特異的な抗原分子に遭遇した場合、IL-2を放出することを見出した。このシステムを利用し、天然生薬中に存在する糖質結合型フラボノイドである陳皮由来のヘスペリジン及び枸杞子由来のリナリンがVγ1Vδ1型T細胞を刺激することを発見し、これらヘスペリジンあるいはリナリンの刺激でVγ1Vδ1型γδ細胞が活性化され、IL-5並びにIL-13、及びMIP-1α、MIP-1β、RANTESが放出され、細胞内でのR5-型HIV-１の増殖が抑制されることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はこれまで、小腸粘膜内HIVが粘膜組織内のNKT細胞に潜伏感染したHIVが、治療の中断に伴い再活性化されること、そしてその再活性化の制御に粘膜内の１型γδ型Ｔ細胞が関与することを見いだして参りました。今回このγδ型Ｔ細胞を活性化しウイルスの再活性化を防ぐ物質が、枸杞のリナリンや陳皮のヘスペリジンに含まれるフラボノイド多糖体であることを見いだし、実際これら薬剤が１型γδ型Ｔ細胞を活性化しCD4陽性NKT細胞内のみならずCD4陽性T細胞内の、潜伏したHIV増殖を抑制することを見出しました。こうした研究成果は、今後のエイズ制圧治療のみならず、様々な抗ウイルス剤の開発に先鞭をつけるものであります。

研究成果

• [雑誌論文] Neutralizing antibodies for <i>Helicobacter pylori</i> urease inhibit bacterial colonization in the murine stomach <i>in </i><i>vivo </i> (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Takeshita, Eri Watanabe, Yoshihiko Norose, Yasuhiko Ito, and Hidemi Takahashi
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 40 号: 2 ページ: 87-95
  • DOI: 10.2220/biomedres.40.87
  • NAID: 130007632093
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2019-04-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of R5-type of HIV-1 in CD4+ NKT cells by γ1δ1+ T cells activated by flavonoid glycosides, hesperidin and linarin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Michiyuki Yonekawa, Masumi Shimizu, Atsushi Kaneko, Jiro Matsumura, and Hidemi Takahashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pediatric immunoglobulin A complex secretory component deficiency. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidehiko Narazaki, Takeshi Yanagihara, Masumi, Shimizu, Hidemi Takahashi, and Yasuhiko Itoh,
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 60(7) 号: 7 ページ: 662-663
  • DOI: 10.1111/ped.13575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGB1 released from intestinal epithelia damaged by cholera toxin adjuvant contributes to activation of mucosal dendritic cells and induction of intestinal cytotoxic T lymphocytes and IgA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Wakabayashi, Masumi Shimizu, Eiji Shinya, and Hidemi Takahashi:
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Miscarriage induced by adoptive transfer of dendritic cells and invariant natural killer T cells into mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Negishi Yasuyuki、Ichikawa Tomoko、Takeshita Toshiyuki、Takahashi Hidemi
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 48 号: 6 ページ: 937-949
  • DOI: 10.1002/eji.201747162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of Langerhans Cells from Monocytes and Their Specific Function in Inducing IL-22-Specific Th Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Watanabe E, Shinya E, Okura S, Saeki H, Geijtenbeek TBH, Takahashi H
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 201 号: 10 ページ: 3006-3016
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701402
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-CD137 monoclonal antibody enhances trastuzumab-induced, natural killer cell-mediated cytotoxicity against pancreatic cancer cell lines with low human epidermal growth factor-like receptor 2 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takushi Masu, Masanori Atsukawa, Katsuhisa Nakatsuka, Masumi Shimizu, Daishu Miura, Taeang Arai, Hirotomo Harimoto, Chisa Kondo,縲?Keiko Kaneko, Seiji Futagami, Chiaki Kawamoto, Hidemi Takahashi, and Katsuhiko Iwakiri
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 13(12) 号: 12 ページ: e0200664-e0200664
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0200664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune cells in reproduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Negishi Yasuyuki、Takahashi Hidemi、Kuwabara Yoshimitsu、Takeshita Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 44 号: 11 ページ: 2025-2036
  • DOI: 10.1111/jog.13759
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腫瘍制御に関わる各種細胞群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 炎症と免疫, 巻: 26
• [雑誌論文] 腫瘍内樹状細胞による腫瘍制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 26 ページ: 103-109
• [雑誌論文] Detection Method for Aquatic Bacteria of the Fingers, as a Potential Origin of the Aqueous Solution Contamination (2017)
  • 著者名/発表者名: Osono, E. Honda, K. Inoue, Y. Norose, Y. Takahashi, M. Ichimura, K. Kamano, C. Shinya, E. Takaku, S. Okamatsu, K. Kawamoto, S. Takizawa, H. Takahashi, H.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 22 号: 1 ページ: 61-65
  • DOI: 10.4265/bio.22.61
  • NAID: 130005493084
  • ISSN: 1342-4815, 1884-0205
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distribution of invariant natural killer T cells and dendritic cells in late pre-term birth without acute chorioamnionitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Negishi, Y. Shima, Y. Takeshita, T. Takahashi, H.
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: - 号: 6
  • DOI: 10.1111/aji.12658
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Kampo medicine ninjin'yoeito synergistically enhances tumor vaccine effects mediated by CD8(+) T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaku S, Shimizu M, Takahashi H
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 13 号: 5 ページ: 3471-3478
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of murine tumor growth through CD8+ CTLs via activated DEC-205+ dendritic cells by sequential administration of alpha-galactosylceramide in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Kogo, H. Shimizu, M. Negishi, Y. Uchida, E. Takahashi, H.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 151 号: 3 ページ: 324-339
  • DOI: 10.1111/imm.12733
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional expression of Tim-3 on blasts and clinical impact of its ligand galectin-9 in myelodysplastic syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Asayama Toshio、Tamura Hideto、Ishibashi Mariko、Kuribayashi-Hamada Yasuko、Onodera-Kondo Asaka、Okuyama Namiko、Yamada Akiko、Shimizu Masumi、Moriya Keiichi、Takahashi Hidemi、Inokuchi Koiti
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 51 ページ: 88904-88904
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アレルギー性鼻炎マウスモデルにおける樹状細胞亜群による感作マスト細胞の選択的活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 68（１） ページ: 1-5
• [雑誌論文] 第２６回公開「シンポジウム」丸山ワクチンの作用機序について (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 日本医科大学医学会雑誌 巻: 13（3） ページ: 140-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-ガラクトシルセラミドにより活性化された樹状細胞を介して誘導されたCD8陽性キラーＴ細胞による腫瘍制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 68（４） ページ: 607-611
• [雑誌論文] Hemopoietic cell kinase (Hck) and p21-activated kinase 2 (PAK2) are involved in the down-regulation of CD1a lipid antigen presentation by HIV-1 Nef in dendritic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya, E., Shimizu, M., Owaki, A., Paoletti, S., Mori, L., De Libero, G., and Takahashi, H.
  • 雑誌名: Virology 巻: 487 ページ: 285-295
  • DOI: 10.1016/j.virol.2015.10.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of dendritic cell subset manipulation on airway allergy in a mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami, R., Nakagawa, Y., Shimizu, M., Wakabayashi, A., Negishi, Y., Hiroi, T., Okubo, K., and Takahashi, H.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: 168 号: 4 ページ: 219-232
  • DOI: 10.1159/000443237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] alpha-Galactosylceramide-activated murine NK1.1(+) invariant-NKT cells in the myometrium induce miscarriages in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T. Negishi, Y. Shimizu, M. Takeshita, T. Takahashi, H.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 46 号: 8 ページ: 1867-1877
  • DOI: 10.1002/eji.201545923
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>Induction of langerin</b>^<b>+</b><b> Langerhans cell-like cells expressing reduced TLR3 from CD34</b>^<b>+</b><b> cord blood cells stimulated with GM-CSF, TGF-β1, and </b><b>TNF-α </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideko Azuma, Eri Watanabe, Yohei Ohtsuka, Yasuyuki Negishi, Sadayuki Ohkura, Eiji Shinya, and Hidemi Takahashi
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 5 ページ: 271-281
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.271
  • NAID: 130005432962
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>未病と自然炎症：生薬成分による制御の可能性</b> (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 日本東洋医学雑誌 巻: 67 号: 2 ページ: 195-203
  • DOI: 10.3937/kampomed.67.195
  • NAID: 130005169379
  • ISSN: 0287-4857, 1882-756X
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 最新の免疫学からみた東洋医学による治療戦略の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 23(4) ページ: 349-356
  • 査読あり
• [雑誌論文] エイズウイルスの新たな感染標的とその制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 東京都医師会雑誌 巻: 69(5) ページ: 431-435
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HIV感染と自然免疫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 23(5) ページ: 684-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV感染とγδT細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24(3) ページ: 173-177
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Miscarriage induced by activated innate immune cells in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Negishi, Tomoko Ichikawa, Toshiyuki Takeshita, and Hidemi Takahashi
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Murine tumor growth suppression through CD8+ CTLs via activated DEC-205+ dendritic cells by sequential administration of α-galactosylceramide in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kogo, Hidemi Takahashi, Masumi Shimizu, Yasuyuki Negishi, and Eiji Uchida
  • 学会等名: American Associatinon for Cancer Research Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of murine tumor growing through CD8+ CTLs via activated DEC-205+ dendritic cells by sequential administration of alpha-galactosylceramide in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kogo, Hidemi Takahashi, Masumi Shimizu, Yasuyuki Negishi, and Eiji Uchida
  • 学会等名: DDW USA(2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Differentiation of human Langerhans cells from monocytes and their specific function in inducing IL-22-specific T helper cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Otsuka, Eri Watanabe, Eiji Shinya, Hidehisa Saeki, T. B. H. Geijtenbeek, and Hidemi Takahashi
  • 学会等名: 5th European Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] V-set and immunoglobulin domain-containing 4 (VSIG4) expressed on macrophages suppressed anti-tumor immune responses in myelodysplastic syndromes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Ishibashi, Hideto Tamura, Inhak Choi, Hidemi Takahashi
  • 学会等名: 5th European Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo suppression of murine tumour growth through CD8+ CTL via activated DCs by sequential administration of alpha-galactosylceramide. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kogo, Hidemi Takahashi, Masumi Shimizu, Yasuyuki Negishi, and Eiji Uchida
  • 学会等名: 5th European Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] HMGB1 released from intestinal epithelia damaged by cholera toxin adjuvant contributes to activation of mucosal DCs and induction of intestinal CTLs and IgA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Wakabayashi, Masumi Shimizu, Eiji Shinya, and Hidemi Takahashi
  • 学会等名: 5th European Congress of Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] Distribution and kinetics of immune cells in decidua for extreme to moderate preterm births without acute chorioamnionitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Negishi, Masahiko Kato, Yoshio Shima, Yoshimitsu Kuwabara, Hidemi Takahashi, and Toshiyuki Takeshita:
  • 学会等名: The 24th Congress of International Federation of Placenta Associations
  • 国際学会
• [学会発表] High mobility group box protein 1 released from damaged intestinal epithelial cells triggers antigen sensitization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Wakabayashi, Masumi Shimizu, Eiji Shinya, and Hidemi Takahashi
  • 学会等名: The Joint Congress of the Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology & the Asia Pacific Association of Pediatric Allergy, Respirology and Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of murine tumor growth through CD8+ CTLs via activated DEC-205+ dendritic cells by sequential administration of α-galactosylceramide in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidemi Takahashi, Hideki Kogo, Masumi Shimizu, Yasuyuki Negishi, and Eiji Uchida
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Induction of tumor-specific CD8+ CTLs from naiive T cells by mycolic acid and lipoarabinomannan-stimulated dendritic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 平成28年度丸山ワクチン研究助成発表会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫アレルギーに対する漢方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 「漢方に親しみ強くなる会」講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 漢方処方の構成と効果、副作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 第３回日本漢方医学敎育協議会
  • 招待講演
• [学会発表] 樹状細胞と粘膜免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 北区医師会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー疾患の治療総論 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 第52回日本アレルギー学会専門医教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 東洋医学の根本的概念：脂質制御医学としての東洋医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 平成29年度日本東洋医学会東京都部会
  • 招待講演
• [学会発表] 漢方と免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 2017年度日本東洋医学会関東甲信越支部群馬県部会教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 漢方処方の構成と効果、副作用「葛根湯」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 学会等名: 第3回日本漢方教育懇話会
  • 発表場所: 鶴見、神奈川
  • 招待講演
• [学会発表] Airway allergy can be controlled through dendritic cell subset manipulation in a mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidemi Takahashi, Ryosuke Murakami, Yohko Nakagawa, Masumi Shimizu, Ayako Wakabayashi, Yasuyuki Negishi, Takachika Hiroi, Eiji Shinya, and Kimihiro Ohkubo
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne市 Australia国
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 丸山ワクチン作用機序に関する最新の知見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 学会等名: 第14回ＮＰＯ「丸山ワクチンとがんを考える会」講演会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 丸山ワクチン作用機序について (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 学会等名: 第26回日本医科大学公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 丸山ワクチンの作用機序と展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀実
  • 学会等名: 平成２８年度第一回医療問題懇談会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 高齢者総合診療ノート（第２版） (2017)
  • 著者名/発表者名: 大庭 健三
  • 総ページ数: 474
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784944149
• [図書] 心とからだを整える本格漢方2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾木 和春
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: 朝日新聞出版
• [産業財産権] 樹状細胞活性化剤、体内の樹状細胞を活性化させる方法、および、樹状細胞活性化剤の使用 (2017)
  • 発明者名: 高橋 秀実
  • 権利者名: 高橋 秀実
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017