癌関連転写因子の標的非コードRNA解析による消化器癌病態の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 井戸川 雅史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00404749)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 癌 / 非コードRNA / p53 / NEAT1 / lncRNA / non-coding RNA / ChIP-seq / long non-coding RNA / 転写因子 / マイクロアレイ

研究成果の概要

近年，蛋白に翻訳されないRNAである長鎖非コードRNA(lncRNA)の役割が注目されており，消化器癌関連転写因子の標的となるlncRNAの網羅的な同定を試みた．癌抑制遺伝子p53のゲノムDNA上の結合部位の探索により新規標的遺伝子としてlncRNA NEAT1を同定した．NEAT1はp53により発現誘導され腫瘍抑制を補助し，遺伝子発現ネットワークの変化を引き起こした．またNEAT1の低発現はp53正常の癌でのみ予後不良因子であった．近年の癌の網羅的な変異解析ではNEAT1の変異が高頻度に報告されており，今後，癌の診断や治療への展開が期待される．

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌は死因の第一位であり新たな診断治療法の開発が急務である．これまでの研究は蛋白を中心に行われてきたが，近年，蛋白にならない非コードRNAが重要な役割を果たしていることが分かってきた．本研究では癌で最も高頻度に変異している癌抑制遺伝子p53の標的となる非コードRNAを新たに見出した．これによりp53による発癌の抑制機構の一端が明らかになると共に，新たな癌の診断治療への端緒となる可能性も秘めている．

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Effect of Long Noncoding RNA NEAT1 Expression Depends on p53 Mutation Status in Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa, M. Nakase, H. Sasaki, Y. Tokino, T.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 1 ページ: 4368068-4368068
  • DOI: 10.1155/2019/4368068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 120 号: 8 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted next-generation sequencing of 50 cancer-related genes in Japanese patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki Takafumi、Tamura Miyuki、Kobashi Kenta、Omori Akina、Koyama Ryota、Idogawa Masashi、Ogi Kazuhiro、Hiratsuka Hiroyoshi、Tokino Takashi、Sasaki Yasushi
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 40 号: 9 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/1010428318800180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening for long noncoding RNAs associated with oral squamous cell carcinoma reveals the potentially oncogenic actions of DLEU1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K、Maruyama R、Niinuma T、Kai M、Kitajima H、Toyota M、Hatanaka Y、Igarashi T、Kobayashi J、Ogi K、Dehari H、Miyazaki A、Yorozu A、Yamamoto E、Idogawa M、Sasaki Y、Sugai T、Tokino Takashi、Hiratsuka H、Suzuki H
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 9 号: 8 ページ: 826-826
  • DOI: 10.1038/s41419-018-0893-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HSP72 functionally inhibits the anti-neoplastic effects of HDAC inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Suzuki N, Jimura N, Idogawa M, Kondo T, Iwatsuki K, Kanekura T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 90 号: 1 ページ: 82-89
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long non-coding RNA NEAT1 is a transcriptional target of p53 and modulates p53-induced transactivation and tumor-suppressor function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Idogawa, Tomoko Ohashi, Yasushi Sasaki, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino
  • 雑誌名: International Joural of Cancer 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2785-2791
  • DOI: 10.1002/ijc.30689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and characterization of a metastatic suppressor BRMS1L as a target gene of p53. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama R, Tamura M, Nakagaki T, Ohashi T, Idogawa M, Suzuki H, Tokino T, Sasaki Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 12 ページ: 2413-2421
  • DOI: 10.1111/cas.13420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profiling cancer-related gene mutations in oral squamous cell carcinoma from Japanese patients by targeted amplicon sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki T, Tamura M, Kobashi K, Koyama R, Fukushima H, Ohashi T, Idogawa M, Ogi K, Hiratsuka H, Tokino T, Sasaki Y
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 35 ページ: 59113-59122
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fledglings in p53 signaling network. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Idogawa M, Sasaki Y
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 34 ページ: 55768-55769
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53 mediates the suppression of cancer cell invasion by inducing LIMA1/EPLIN. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Ohashi, Masashi Idogawa, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 390 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.12.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of the intercellular adhesion molecule-2 gene as a novel p53 target. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura M, Takeda K, Ogi K, Nakagaki T, Koyama R, Idogawa M, Hiratsuka H, Tokino T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: VOL. 7 号: 38 ページ: 61426-61437
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11366
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 新規p53標的遺伝子ARVCFはスプライシング変化を誘導し腫瘍抑制に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規p53標的遺伝子ARVCFはスプライシング変化を誘導し腫瘍抑制に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第120回北海道癌談話会例会
• [学会発表] Identification of hub-long non-coding RNAs (lncRNAs) by the network analysis of lncRNA expression in colorectal cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masashi Idogawa
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌における発現ネットワーク解析によるハブ長鎖非コードRNA（hub-lncRNA）の同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The identification of p53 target genes and noncoding RNAs through the combined analysis of RNA-seq and ChIP-seq data (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Idogawa
  • 学会等名: The 17th International p53 Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] 癌におけるp53標的長鎖非コードRNA（lncRNA）の探索と発現ネットワーク解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌におけるp53および長鎖非コードRNA（lncRNA）による転写ネットワーク解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）