ケモカインと神経伝達物質による骨髄由来単球系細胞制御と炎症関連大腸癌の発症抑制

• 研究課題/領域番号: 16K09307
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 桝屋 正浩 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (30281083)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 単球 / 線維細胞 / CCR2 / CX3CR1 / AOM/DSS / 大腸線維化 / 大腸癌 / 大腸炎 / ケモカイン受容体 / 骨髄キメラマウス / 炎症性腸疾患関連大腸癌 / MMP / TIMP-1 / 大腸 / 線維化 / MCP-1 / 単球系細胞 / ケモカイン / 自律神経

研究成果の概要

CCR2欠損マウスとCX3CR1欠損マウスの骨髄細胞を移植した骨髄キメラマウスを作成し、移植２ヶ月後にAOM/DSSによる傷害を開始した。DSS３サイクル投与終了時点でCCR2欠損キメラマウスとWTキメラマウスの大腸を比較すると、前者は後者に比して、（１）炎症部位への単球・線維細胞の浸潤が著明に減少し、（２）これらが産生するTIMP-1も有意に減少し、（３）type 1 collagenの分解亢進により大腸線維化が抑制されていた。3サイクル投与終了10週の時点ではCCR2欠損キメラマウス、CX3CR1欠損キメラマウスともにWTキメラマウスに比して、大腸の短縮は軽減され大腸腫瘍の数は減少した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性腸疾患患者の診療で重要な課題は、慢性炎症による線維化（大腸の短縮）と大腸癌の発症・進展である。単球由来線維細胞は骨髄由来免疫抑制細胞やM2マクロファージなどの免疫を負に調節する細胞とともに癌発症・進展に関与すると考えられている。がん治療の場では免疫チェックポイント阻害剤による細胞傷害性T細胞の抗腫瘍効果増強が注目されているが、我々はケモカイン(CCL2とCX3CL1)による単球の炎症部位への動員とマクロファージ・線維細胞への分化を制御することが大腸炎関連線維化および大腸癌の発症を抑制することを明らかにした。このことは炎症性腸疾患患者の大腸癌発症予防法開発に繋がると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of CD25 fluctuates in the leukemia-initiating cell population of CD25-positive AML (2018)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Y, Miwa H, Arakawa R, Tawara I, Ohishi K, Masuya M, Nakase K, Katayama N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 12 ページ: e0209295-e0209295
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0209295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of primary bone marrow Hodgkin lymphoma with brentuximab vedotin: a case report and review of the literature (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagaharu K, Masuya M, Kageyama Y, Yamaguchi T, Ito R, Kawakami K, Ito M, Katayama N
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 151-151
  • DOI: 10.1186/s13256-018-1693-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with AML and MDS. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, Fujiwara H, Nishida T, Akatsuka Y, Ikeda H, Tanimoto K, Terakura S, Murata M, Inaguma Y, Masuya M, Inoue N, Kidokoro T, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Naoe T, Emi N, Yasukawa M, Katayama N, Shiku H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 18 ページ: 1985-1994
  • DOI: 10.1182/blood-2017-06-791202
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 axis is required for contact-mediated human B lymphoid and plasmacytoid dendritic cell differentiation but not T lymphoid generation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami H, Nagaharu K, Nakamori Y, Ohishi K, Shimojo N, Kageyama Y, Matsumoto T, Sugimoto Y, Tawara I, Masuya M, Miwa H, Katayama N.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 号: 7 ページ: 2343-2355
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attempt to Harvest a Sufficient Number of Mononuclear Cells in an Appropriate Blood Product Volume By Modification of the Default Apheresis Setting. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ohishi K, Sawai T, Iwasaki H, Kageyama S, Masuya M, Matsumoto T, Tanigawa T, Wada H, Shiku H, Ito M, Katayama N
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 巻: 21 号: 5 ページ: 507-511
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12562
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Eya2, a target activated by Plzf, is critical for PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 号: 13
  • DOI: 10.1128/mcb.00585-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Management of Pulmonary Mucormycosis Based on a Polymerase Chain Reaction (PCR) Diagnosis in Patients with Hematologic Malignancies: A Report of Four Cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ino K, Nakase K, Nakamura A, Nakamori Y, Sugawara Y, Miyazaki K, Monma F, Fujieda A, Sugimoto Y, Ohishi K, Masuya M, Katayama N.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 6 ページ: 707-711
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7647
  • NAID: 130005450341
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] irculating fibrocytes correlate with the asthma control test score. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Naito M, Masuya M, Maruyama M, Urata K, Takahashi Y, Tomaru A,Fujiwara K, Ohnishi M, Takagi T, Kobayashi T,D'Alessandro-Gabazza C, Urawa M,Gabazza EC, Taguchi O, Takei Y.
  • 雑誌名: Allergol Immunopathol (Madr). 巻: 44 号: 3 ページ: 152-154
  • DOI: 10.1016/j.aller.2015.09.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Crystal-storing histiocytosisを伴った孤立性肺MALTリンパ腫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永春圭規、景山裕紀、渡邊拓弥、山口貴則、伊藤竜吾、馬場洋一郎、桝屋正浩、大橋璃子、川上恵基
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 号: 8 ページ: 1032-1037
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.1032
  • NAID: 130006882240
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] CCR2+ monocyte-derived Ly6C-F4/80+ fibrocytes inhibit collagen degradation and contribute to the development of colon fibrosis via production of TIMP-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuya M, Kuroda N, Hachiya K, Tawara I, Kageyama Y, Ohishi K, Miwa H, Katayama N
  • 学会等名: 60th ASH annual meeting
  • 国際学会