オートファジー選択的基質p62を標的とした新しい大腸癌治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09313
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 岡本 耕一 徳島大学, 病院, 講師 (60531374)
• 研究分担者: 高山 哲治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10284994) ; 北村 晋志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (60564490) ; 六車 直樹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (90325283)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: p62 / オートファジー / ｐ62 / CRISPR Cas / ｐ６２ / Ｃａｓｐａｓｅ８ / アポトーシス / 下部消化管学

研究成果の概要

大腸癌細胞を標的にオートファジー選択的基質であるp62をノックダウンするとcaspase8依存性アポトーシスが強く抑制されることを見出した。p62ノックアウト大腸癌細胞株及びWT細胞を樹立し、in vitro、in vivoで5-FU,CPT-11の殺細胞効果の検討を行った結果、WT細胞では腫瘍の著明な縮小効果を認めたが、p62ノックアウト大腸癌細胞株はわずかに縮小した程度であった。この結果よりp62がオートファジーとアポトーシスのクロストークを担う重要な因子であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の特色は、抗癌剤とオートファジー阻害剤を併用することにより、p62自体が直接caspase8を凝集、活性化し、強いアポトーシスを誘導するという新しい抗腫瘍活性(Aの機序を解明することである。また、p62を標的とした癌治療法を開発するという点がきわめて独創的であると考える。p62がオートファジーとアポトーシスのクロストークを担う重要な因子であることが明らかとなれば、大腸癌のみならず、他癌腫においてもp62を標的とした新しい癌治療法の開発に繋がると考える。