インドール含有青黛生薬の炎症制御機序解明および大腸癌抑制効果の検証

• 研究課題/領域番号: 16K09326
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00265810)
• 研究分担者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究協力者: 寺谷 俊昭 ; 水野 慎大
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: AhR リガンド / 生薬青黛 / 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / 腸内細菌叢 / 青黛 / Aryl Hydrocarbon受容体 / 炎症性腸疾患

研究成果の概要

本研究課題では、腸炎モデルおよび潰瘍性大腸炎において、青黛が容量依存性に腸炎抑制を有すること、また腸管上皮再生に関与するIL-22陽性細胞の割合およびmRNAレベルの発現亢進、およびFoxp3陽性細胞の増加が認められ、青黛の腸炎抑制効果に調節性T細胞が関与している可能性が示唆された。微生物相に対する青黛の有効性については、大腸炎モデルおよびUC患者における青黛治療によりBifidobacteriumが有意に変化した。
また腸炎誘導大腸癌モデルを用いて青黛による大腸癌抑制効果が確認され、青黛が炎症抑制と非依存的に大腸癌腫瘍抑制効果を有することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

青黛による抗炎症効果の作用機序が粘膜修復に関与するIL-22の亢進以外にも、青黛が調節性T細胞や腸内細菌叢に直接影響を及ぼし、炎症を抑制していることが明らかになった。また青黛が大腸癌の発症抑制に関与していることも示された。炎症性腸疾患患者において、既存治療抵抗・依存例は多く存在し、さらに慢性炎症の持続により大腸癌を発生することが社会的問題となっているが、今回の検討により機序不明であった青黛がマウスモデルおよび潰瘍性大腸炎患者において抗炎症効果を有し、その機序が明らかになったことは、今後新たな炎症性腸疾患の新規治療法の創薬探索に直結するものであると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis (2017)
  • 著者名/発表者名: .Naganuma M, Sugimoto S, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Suda W, Hattori M, Fukuda S, Hirayama A, Abe T, Watanabe M, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 4 号: 4 ページ: 935-947
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indole compounds may be promising medicines for ulcerative colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Naganuma M, Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51(9) 号: 9 ページ: 853-61
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1220-2
  • 査読あり
• [学会発表] Indigo naturalis is effective in treatment-refractory patients with ulcerative colitis: Post-hoc analysis from INDIGO study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M et al
  • 学会等名: American Gastroenterological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Recent evidences and future perspect of indigo naturalis for ulcerative colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M et al
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Indigo naturalis is effective for inducing clinical remission and mucosal healing in patients with ulcerative colitis. (INDIGO study). (2017)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M et al
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week
  • 国際学会