C末端欠損HBｘ遺伝子インテグレーションによる肝発癌・悪性化機構の検討

• 研究課題/領域番号: 16K09334
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
• 研究分担者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418) ; 森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 助教 (60384377)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HBV / HCC / HBx / truncated HBx / 肝細胞癌 / HBｘ / インテグレーション / CSCｓ / 肝癌幹細胞 / 癌 / ＨＢｘ

研究成果の概要

C末端欠損HBX蛋白のインテグレーションを肝細胞癌cell lineに導入しCSCｓに与える影響を検討した。C末端欠損HBX蛋白のインテグレーションを導入する事により殺細胞性抗癌剤に対して有意に、耐性となり、更に非足場依存性の腫瘍形成能が有意に上昇していた。これらのC末端欠損HBX蛋白のインテグレーションのCSCｓマーカーの発現を検討するとCD44、CD133の発現上昇が確認されLTBP-1の発現が関与する事を明らかにした。C末端欠損HBX蛋白のインテグレーションを介した肝癌悪性化機構の一部に、このLTBP-1が関与している可能性があり、新たな治療ターゲットとなりうる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HBV肝癌におけるC末端欠損HBX蛋白のインテグレーションの影響は十分には明らかなではなかった。今検討では、C末端欠損HBX蛋白のインテグレーションによりCSCｓが高率に誘導される事、その機序としてLTBP-1が関与している事が明らかとなった。CSCｓは抗癌剤耐性や、転移に関与する事が知られており、C末端欠損HBX蛋白のインテグレーションがみられる症例では肝癌悪性化が惹起されている事が想定され注意を要する事が初めて明らかとなった。更に、CSCsをターゲットとして治療を考えるうえでLTBP-1が新たな治療ターゲットとなりうる事を今研究で初めて明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] The Successful Retreatment with Glecaprevir and Pibrentasvir of Genotype 1 or 2 HCV-infected Hemodialysis Patients who Failed to Respond to NS5A and Protease Inhibitor Treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Nakai Masato、Sho Takuya、Kimura Megumi、Shimazaki Tomoe、Maehara Osamu、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Kawagishi Naoki、Baba Masaru、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya、for the NORTE Study Group
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 7 ページ: 943-947
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2077-18
  • NAID: 130007622183
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of glecaprevir and pibrentasvir in Japanese hemodialysis patients with genotype 2 hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: in press 号: 7 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01556-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Hepatic Inflammation and Fibrosis in Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Masatsugu、Ohnishi Shunsuke、Hosono Hidetaka、Yamamoto Koji、Yuyama Kohei、Nakamura Hideki、Fu Qingjie、Maehara Osamu、Suda Goki、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Stem Cells International 巻: 2018 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1155/2018/3212643
  • NAID: 120006585982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver steatosis and dyslipidemia after HCV eradication by direct acting antiviral agents are synergistic risks of atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Nakamura Akinobu、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Izumi Takaaki、Umemura Machiko、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Miyoshi Hideaki、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: 615-620
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0209615
  • NAID: 120006866533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-Carnitine Suppresses Loss of Skeletal Muscle Mass in Patients With Liver Cirrhosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Masatsugu、Ogawa Koji、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Shimazaki Tomoe、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Umemura Machiko、Izumi Takaaki、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 2 号: 8 ページ: 906-918
  • DOI: 10.1002/hep4.1207
  • NAID: 120006585791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for genotype 2 hepatitis C Japanese patients with renal dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho T, Suda G,, Nagasaka A, Yamamoto Y, Furuya K, Kumagai K, Uebayashi M, Terashita K, Kobayashi T, Tsunematsu I, Onodera M, Meguro T, Kimura M, Ito J, Umemura M, Izumi T, Kawagishi N, Ohara M, Ono Y, Nakai M, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Heptology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1111/hepr.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of hepatitis C in special populations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Morikawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: in press 号: 5 ページ: 591-605
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1427-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased serum C-reactive protein and decreased urinary aquaporin 2 levels are predictive of the efficacy of tolvaptan in patients with liver cirrhosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Nakai M, Ogawa K, Takeda R, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sho T, Suda G, Morikawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatolgy Research 巻: in press 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12988
  • NAID: 120006551584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2-mediated FGFR/Erk signaling supports maintenance of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Osamu Maehara, Goki Suda et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 11 ページ: 1073-1083
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis B virus reactivation during hepatitis C direct-acting antiviral therapy in patients with previous HBV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N, Suda G, Onozawa M, Kimura M, Maehara O, Ito J, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 67 号: 5 ページ: 1098-1106
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retreatment with sofosbuvir, ledipasvir, and add-on ribavirin for patients who failed daclatasvir and asunaprevir combination therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Yamamoto Y, Katagiri M, Furuya K, Kumagai K, Konno J, Kimura M, Kawagishi N, Ohara M, Umemura M, Ito J, Izumi T, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Tsubota A, Shimada N, Iio E, Tanaka Y, Sakamoto N; NORTE Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 1122-1129
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1328-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of daclatasvir and asunaprevir in hepatitis C virus infected patients with renal impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Nagasaka A, Yamamoto Y, Furuya K, Kumagai K, Kudo M, Terashita K, Kobayashi T, Tsunematsu I, Yoshida J, Meguro T, Kimura M, Ito J, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Tsukuda Y, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N; NORTE Study Group.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1127-1136
  • DOI: 10.1111/hepr.12851
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus X protein impairs α-interferon signaling via up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 and protein phosphatase 2A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu S, Suda G, Yamasaki K, Kimura M, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sato F, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Tanaka Y, Watashi K, Wakita T, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 2 ページ: 267-275
  • DOI: 10.1002/jmv.24643
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel Treatment of Hepatitis C Virus Infection for Patients with Renal Impairment (2016)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Kimura M, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Clin Transl Hepatol 巻: 4(4) ページ: 320-327
  • DOI: 10.14218/jcth.2016.00032
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-adipogenic and antiviral effects of l-carnitine on hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda Y, Suda G, Tsunematsu S, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Kimura M, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 5 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1002/jmv.24692
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり