HBVジェノタイプ特異的免疫抑制反応解析による新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 16K09335
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 近藤 泰輝 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (70455822)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: miRNAs / PD-L1 / HBV / miR34c-5p / アポトーシス / 免疫修飾因子 / ジェノタイプ / エキソソーム / miRNA / 免疫

研究成果の概要

本研究ではHBVジェノタイプBとCで異なる免疫反応を誘導しうるmiRNAsを同定することを目的とした。結果としてmiR34cのみHuh7細胞内とエキソソーム中の両方においてジェノタイプBとC で有意に異なる発現をしていることを見出した。ネットワーク解析の結果、miR34cはPD-L1発現とアポトーシス誘導に関わりうることを見出した。細胞内にmiR34c mimicを導入した結果、単球のPD-L1発現が抑制された。エキソソーム中のmiR34cはジェノタイプCでBと比較して有意に低いため、PD-L1の免疫細胞での発現がジェノタイプCで抑制されていない可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HBVジェノタイプBとCでは免疫反応が異なることが想定されていたが、メカニズムについては未だ不明な点が多かった。本研究によりmiR34c発現がジェノタイプBとCで異なることを見出した。このmiR34cの発現をコントロールすることによりHBV特異的な免疫反応を効率良く誘導出来る可能性があり、その結果としてウイルスの排除に役立つ可能性がある。HBVは未だ生体内から排除することが難しく、今回の結果は、これらの問題の解決に寄与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis C Virus infection could affect the pathogenesis of ischemic heart diseases in northern part of Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda R and Kondo Y
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49(3) 号: 3 ページ: 355-359
  • DOI: 10.1111/hepr.13283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete Atrioventricular Block Associated with Pembrolizumab-induced Acute Myocarditis: The Need for Close Cardiac Monitoring (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsume Y, Isawa T, Toi Y, Fukuda R, Kondo Y, Sugawara S and Ootomo T
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 21 ページ: 3157-3162
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0255-17
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective insulin resistance with differential expressions of IRS-1 and IRS-2 in human NAFLD livers (2018)
  • 著者名/発表者名: Honma M, Sawada S, Ueno Y, Murakami K, Yamada T, Gao J, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Tsukita S, Uno K, Imai J, Kakazu E, Kondo Y, Mizuno K, Kawagishi N, Shimosegawa T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Int J Obes (Lond). 巻: 42 号: 9 ページ: 1544
  • DOI: 10.1038/s41366-018-0062-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: - 号: 6 ページ: 1383-1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C virus has a genetically determined lymphotropism through co-receptor B7.2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen CL, Huang JY, Wang CH, Tahara SM, Zhou L, Kondo Y, Schechter J, Su L, Lai MM, Wakita T, Cosset FL, Jung JU, Machida K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 13882-13882
  • DOI: 10.1038/ncomms13882
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of the Hypoxia Inducible Factor 1α Subunit Pathway in Steatotic Liver Contributes to Formation of Cholesterol Gallstones (2017)
  • 著者名/発表者名: Asai Y, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Maekawa M, Honma M, Ikeda M, Murakami K, Munakata Y, Shirai Y, Kodama S, Sugisawa T, Chiba Y, Kondo Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Nakamura Y, Yamaguchi H, Tanaka K, Sasano H, Mano N, Ueno Y, Shimosegawa T, Katagiri H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 号: 6 ページ: 1521
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The expression of miR-125b-5p is increased in the serum of patients with chronic hepatitis B infection and inhibits the detection of hepatitis B virus surface antigen. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya M, Kondo Y, Kimura O, Funayama R, Nagashima T, Kogure T, Morosawa T, Tanaka Y, Nakayama K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: in press 号: 5 ページ: 330-9
  • DOI: 10.1111/jvh.12522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivation of resolved hepatitis B virus infection with immune escape mutations after long-term corticosteroid therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue J, Kondo Y, Wakui Y, Kogure T, Morosawa T, Fujisaka Y, Umetsu T, Takai S, Nakamura T, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 9 号: 2 ページ: 93-98
  • DOI: 10.1007/s12328-016-0631-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Global, cancer-specific microRNA cluster hypomethylation was functionally associated with the development of non-B non-C hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nojima M, Matsui T, Tamori A, Kubo S, Shirabe K, Kimura K, Shimada M, Utsunomiya T, Kondo Y, Iio E, Naito Y, Ochiya T, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 15 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s12943-016-0514-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The authors are equally contributed to this manuscript. PD-L1+MDSCs are increased in HCC patients and induced by soluble factor in the tumor microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwata T, Kondo Y, Kimura O, Morosawa T, Fujisaka Y, Umetsu T, Kogure T, Inoue J, Nakagome Y, Shimosegawa T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 14;6 号: 1
  • DOI: 10.1038/srep39296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫細胞におけるmiRNA発現変化はNF-κBシグナルを介して抗ウイルス免疫病態に不利に影響する (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼、田中靖人
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] HCV発がんに関与する末梢血単核球と血清中miRNAsの網羅的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、小暮高之、福田遼
  • 学会等名: 第26回日本消化器病関連学会週間
• [学会発表] Differential expression of miR34c could affect the immune response of HBV infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Takayuki Kogure, Kazuho Ikeo, Ryo Fukuda, Yasuhito Tanaka
  • 学会等名: AASLD2018
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いたHBVジェノタイプ間で異なる発現をするmiRNAsの網羅的探索と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼、田中靖人
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] Differential expression of miRNAs could affect the immunopathogenesis of HBV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Takayuki Kogure, Norikazu Monma, Ryo Funayama, Keiko Nakayama, Kazuho Ikeo, Yasuhito Tanaka
  • 学会等名: APASL2017 Annual Meeting
  • 発表場所: 上海（中国）
  • 年月日: 2017-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性C型肝炎、透析症例における免疫細胞プロファイルとインターフェロンフリー治療効果の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B-TACEとC-TACEの早期治療効果の比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 糖質制限食のNAFLD患者に与える治療効果と免疫細胞解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌治療におけるルストロンボパグ複数回使用による影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: JDDW2017
• [学会発表] 骨髄由来免疫抑制細胞の新規肝癌バイオマーカーとしての応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、岩田朋晃、諸沢樹
  • 学会等名: 第52回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] パネルディスカッション4「B型肝炎ウイルス排除にむけて～創薬への新知見～」核酸アナログ-IFN Sequential療法反応性予測因子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、諸沢樹、藤坂泰之
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21