肝幹細胞由来の細胞外小胞を用いた新たな急性肝不全治療の研究

• 研究課題/領域番号: 16K09338
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 芳賀 弘明 山形大学, 医学部, 助教 (70466613)
• 研究分担者: 邵 力 山形大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80344787)
• 研究協力者: 水野 恵
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 急性肝不全 / 細胞外小胞 / 肝幹細胞 / 間葉系幹細胞 / Extracellular vesicles / Extracellular Vesicles / 再生医学

研究成果の概要

細胞外小胞(EV)を用いた治療の検討報告は乏しい。我々は肝幹細胞由来EV(HSC-EV)および間葉系幹細胞由来EV(MSC-EV)を用いた急性肝不全治療の効果について検討した。
D-galactosamine＋TNF-αを腹腔内投与した急性肝不全マウスモデルにMSC-EV、HSC-EV、PBS（コントロール）を尾静脈投与したところ、MSC-EVおよびHSC-EVともに肝酵素の改善を認め、さらに肝組織学的検討では肝壊死およびアポトーシスが改善されることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性肝不全の中でも重症な病態である劇症肝炎は、死亡率がきわめて高く、70～80パーセントの人が死亡すると言われている。このような肝不全に対して肝臓移植が標準的治療法として認識されている一方で、同時に深刻なドナー不足の問題があり、新たな治療法が求められている。
我々の研究で肝幹細胞由来EVおよび間葉系幹細胞由来EVが急性肝不全マウスモデルの肝障害を改善させたことは、急性肝不全の新たな治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence of development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients infected with hepatitis B virus are equivalent between genotype B and C in long term. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haga H, Saito T, Okumoto K, Tomita K, Katsumi T, Mizuno K, Nishina T, Watanabe H, Ueno Y.
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 866-872
  • DOI: 10.1111/jvh.13099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular vesicles from bone marrow-derived mesenchymal stem cells protect against murine hepatic ischemia/reperfusion injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Haga H, Yan IK, Borrelli DA, Matsuda A, Parasramka M, Shukla N, Lee DD, Patel T
  • 雑誌名: Liver Transplantation 巻: 23 ページ: 791-803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Improve Survival from Lethal Hepatic Failure in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Haga H, Yan IK, Takahashi K, Matsuda A, Patel T
  • 雑誌名: Stem Cells Translational Medicine 巻: 6 ページ: 1262-1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Improve Survival from Lethal Hepatic Failure in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Haga H, Yan IK, Takahashi K, Matsuda A, Patel T.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med. 巻: 6 号: 4 ページ: 1262-1272
  • DOI: 10.1002/sctm.16-0226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MiR-139-5p is associated with inflammatory regulation through c-FOS suppression, and contributes to the progression of primary biliary cirrhosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsumi T, Ninomiya M, Nishina T, Mizuno K, Tomita K, Haga H, Okumoto K, Saito T, Shimosegawa T, Ueno Y
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 96 号: 11 ページ: 1165-1177
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.95
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Extracellular RNA Markers of Liver Regeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yan IK, Wang X, Asmann YW, Haga H, Patel T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 7 ページ: e0155888-e0155888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Artificial Intelligence (AI) Accurately Predicts the Daa-Treatment Outcomes Using Algorithms from Unique Variants of HCV (2018)
  • 著者名/発表者名: Haga, H, Sato, H, Koseki, A, Okumoto, K, Tomita, K, Mizuno, K, Nishina, T, Saito, T, Ueno, Y
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Specific Metaboromic Factors Were Involved in Hepatic Fibrosis Progression after Svr Achievement in HCV Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Haga, H, Saito, T, Okumoto, K, Tomita, K, Mizuno, K, Nishina, T, Ueno, Y
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of Automated Whole Genome Sequencing of Entire HCV Genome and Its Implication for Clinical Outcome of DAA Treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Haga, H, Sato, H, Koseki, A, Okumoto, K, Tomita, K, Mizuno, K, Nishina, T, Saito, T, Ueno, Y
  • 学会等名: DDW
  • 国際学会
• [学会発表] HBV 遺伝子型 Subtype Bj 患者の長期予後の検討 ＜Subtype Bj 患者の発癌リスクは決して低くない＞ (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明、奥本和夫、上野義之
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] Stem cell由来Extracellular Vesiclesを用いた急性肝障害に対する治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明 上野義之
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] マシーンラーニング（AI）を用いたHCVゲノム解析によるDAA効果予測判定システムの構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明、奥本和夫、上野義之
  • 学会等名: 日本肝臓学会東部会
• [学会発表] C型肝炎患者でのDAA治療成功例におけるFIB4-indexの推移とメタボローム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明、奥本和夫、上野義之
  • 学会等名: 日本肝臓学会東部会
• [学会発表] DAA 治療成功例でのC 型肝炎患者の肝線維化改善例および悪化例のメタボローム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明、齋藤貴史、奥本和夫、冨田恭子、水野恵、仁科武人、上野義之
  • 学会等名: 抗ウイルス療法学会
• [学会発表] C型肝炎患者でのDAA治療成功例における肝線維化改善例および悪化例のメタボローム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳賀 弘明, 齋藤 貴史, 仁科 武人, 水野 恵, 冨田 恭子, 奥本 和夫, 上野 義之
  • 学会等名: JDDW
• [学会発表] Efficacy and magnitude of resistance-associated variants (RAVs) in Daclatasvir/Asnaprevir combination therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Haga H, Saito T, Okumoto K, Katsumi T, Mizuno K, Nishina T, Ueno Y
  • 学会等名: APASL
  • 国際学会
• [学会発表] HBV遺伝子型からみた核酸アナログ治療の発癌および長期予後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 斎藤貴史, 上野義之
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] RAV測定を採用した肝炎地域ネットワークにおけるC型肝炎インターフェロンフリー治療の治療成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 齋藤貴史, 上野義之
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 放射線照射療法および粒子線照射療法による難治性肝細胞癌の治療効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 奥本和夫, 仁科武人, 水野恵, 勝見智大, 齋藤貴史, 上野義之
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 間葉系幹細胞由来Extracellular Vesiclesは肝虚血再灌流マウスモデルの肝障害を軽減させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 上野義之
  • 学会等名: 日本細胞外小胞学会
• [学会発表] Whole Genome Sequencing (WGS)を用いたHCV全ゲノム塩基解読によるDAA耐性との関連を可視化させる新規技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 奥本和夫, 上野義之
  • 学会等名: JDDW
• [学会発表] 難治性肝細胞癌に対する放射線照射療法および粒子線照射療法の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 奥本和夫, 勝見智大, 齋藤貴史, 上野義之
  • 学会等名: 日本消化器病学会東北支部例会
• [学会発表] B型慢性肝疾患におけるHBV遺伝子型からみた肝発癌の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳賀弘明, 奥本和夫, 勝見智大, 水野恵, 上野義之
  • 学会等名: 日本消化器病学会東北支部例会