肝細胞癌におけるクロマチンリモデリング因子ARID遺伝子群の機能喪失の意義

• 研究課題/領域番号: 16K09340
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 千葉 哲博 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (00381583)
• 研究協力者: 岩間 厚志 ; 加藤 直也
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 癌

研究成果の概要

エピジェネティクスの破綻は、癌化や癌の進行に密接に関与する。ARID遺伝子群（ARID1A, ARID1B, ARID2）はクロマチンリモデリング因子のSWI/SNF複合体のコアな構成分子である。本研究において、ARID遺伝子群ががん抑制遺伝子として機能することを明らかにした。また患者データベースを用いた解析により、肝癌の30-40％の症例において、いずれかのARID遺伝子に機能喪失型の変異があることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ARID遺伝子群（ARID1A, ARID1B, ARID2）はがん抑制遺伝子として機能し、その機能喪失型変異は肝癌においても、発癌、癌の進行において重要な役割を果たすものと考えられる。今回の検討では、ARID遺伝子群に変異がある場合は、ない場合に比較してtumor mutation burdenが高く、overall survivalが不良であった。特にARID1A変異はミスマッチ修復機構を妨げ、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果が高いことも報告されており、ICIの治療効果予測においても有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-Wide Mapping of Bivalent Histone Modifications in Hepatic Stem/Progenitor Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanayama K, Chiba T, Oshima Kanzaki H, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Mimura N, Kusakabe Y, Saito T, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Yoshihiko, Maruyama H, Iwama A, Kato N.
  • 雑誌名: Stem Cells Int 巻: 2019 ページ: 9789240-9789240
  • DOI: 10.1155/2019/9789240
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 4 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1532-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic dysregulation in hepatocellular carcinoma: an up-to-date review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Chiba T, Kanayama K, Kanzaki H, Saito T, Kusakabe Y, Kato N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49 号: 1 ページ: 3-13
  • DOI: 10.1111/hepr.13250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of the very early occurrence of HCC right after DAA therapy for HCV infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ooka Y, Miho K, Shuntaro O, Nakamura M, Ogasawara S, Suzuki E, Yasui S, Chiba T, Arai M, Kanda T, Maruyama H, Yokosuka O, Kato N, Mochizuki H, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 12 号: 6 ページ: 523
  • DOI: 10.1007/s12072-018-9895-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transarterial chemoembolization as a substitute to radiofrequency ablation for treating barcelona clinic liver cancer stage 0/A hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Chiba T, Ooka Y, Suzuki E, Ogasawara S, Maeda T, Yokoyama M, Inoue M, Wakamatsu T, Kusakabe Y, Saito T, Tawada A, Arai M, Kanda T, Maruyama H, Imazeki F, Kato N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: －
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful retreatment with sofosbuvir plus ledipasvir for cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1b, who discontinued the prior treatment with asunaprevir plus daclatasvir: A case series and review of the literature. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haga Y, Kanda T, Yasui S, Nakamura M, Ooka Y, Takahashi K, Wu S, Nakamoto S, Arai M, Chiba T, Maruyama H, Yokosuka O, Takada N, Moriyama M, Imazeki F, Kato N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 5509-5513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of IFNL3 Genotype with Hepatic Steatosis in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Peginterferon and Ribavirin Combination Therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto S, Imazeki F, Kanda T, Wu S, Nakamura M, Yasui S, Tawada A, Mikata R, Chiba T, Arai M, Yokosuka O, Shirasawa H.
  • 雑誌名: Int J Med Sci 巻: 14 ページ: 1088-1093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of patients with sorafenib-treated advanced hepatocellular carcinoma eligible for second-line treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, Suzuki E, Maeda T, Yokoyama M, Wakamatsu T, Inoue M, Saito T, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Nakamoto S, Yasui S, Tawada A, Arai M, Kanda T, Maruyama H, Yokosuka O, Kato N.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: － 号: 2 ページ: 332-339
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0507-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of transcutaneous ultrasonography for the diagnosis of muscle mass loss in patients with liver cirrhosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Maruyama H, Kiyono S, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y, Chiba T, Kato N, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: － 号: 5 ページ: 652-659
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1378-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized placebo-controlled trial of prophylactic dexamethasone for transcatheter arterial chemoembolization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, Kanogawa N, Motoyama T, Suzuki E, Tawada A, Nagai K, Nakagawa T, Sugawara T, Hanaoka H, Kanai F, Yokosuka O
  • 雑誌名: Hepatology 巻: － 号: 2 ページ: 575-585
  • DOI: 10.1002/hep.29403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone lysine methyltransferase G9a is a novel epigenetic target for the treatment of hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Chiba T, Zen Y, Oshima M, Kusakabe Y, Noguchi Y, Yuki K, Koide S, Tara S, Saraya A, Aoyama K, Mimura N, Miyagi S, et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 13 ページ: 21315-21326
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15528
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Presence of non-hypervascular hypointense nodules on Gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid-enhanced magnetic resonance imaging in patients with hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, Wakamatsu T, Kobayashi K, Suzuki E, Tawada A, Yokosuka O.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 32 号: 4 ページ: 908-915
  • DOI: 10.1111/jgh.13622
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) 号: 5 ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Concurrent Hypovascular and Hypervascular Nodules in Patients with Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara S, Chiba T, Motoyama T, Kanogawa N, Saito T, Shinozaki Y, Suzuki E, Ooka Y, Tawada A, Kato H, Okabe S, Kanai F, Yoshikawa M, Yokosuka O.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 9 ページ: e0163119-e0163119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of Sorafenib Outcome: Focusing on the Clinical Course in Patients with Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Analysis of Sorafenib Outcome: Focusing on the Clinical Course in Patients with Hepatocellular Carcinoma.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 8 ページ: e0161303-e0161303
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161303
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 胎生肝幹 / 前駆細胞の分化制御から見た新規肝癌治療法の可能性の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 千葉哲博, 日下部裕子, 加藤直也.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝癌におけるポリコーム群遺伝子EZH1およびEZH2の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 日下部裕子, 千葉哲博, 加藤直也.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝疾患における肝炎症及び肝線維化に対するmicroRNA-200bの重要性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村昌人, 千葉哲博, 加藤直也.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝癌に対する分子標的治療におけるFGF19/FGFR4シグナル制御の意義. (2018)
  • 著者名/発表者名: 神崎洋彰, 千葉哲博, 加藤直也.
  • 学会等名: 第26回日本消化器病関連学会週間
• [学会発表] Patient preferences regarding treatment for hepatocellular carcinoma (HCC) in Japan: A best-worst scaling approach (2017)
  • 著者名/発表者名: 千葉哲博
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるG9aの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸, 千葉哲博
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるEZH1/2の治療標的分子としての有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日下部裕子, 千葉哲博
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会