Sema3Gの機能解析を通じた非アルコール性脂肪性肝炎の機序解明

• 研究課題/領域番号: 16K09341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳山 宏丈 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90385039)
• 研究分担者: 竹本 稔 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (60447307) ; 前澤 善朗 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: セマフォリン / 耐糖能 / 肥満 / 脂肪肝 / NASH / 内皮細胞 / 分泌蛋白

研究成果の概要

血管内皮に発現するSemaphorin3G(以下Sema3G)を同定し、このKOマウスを用いて高脂肪コリン欠乏メチオニン減量食負荷による代謝の変化を検討した。このマウスは急速に肝の線維化をきたすが、この変化はSema3G KOで減弱していた。また、炎症性サイトカインの発現も変異マウスで低下していた。以上より、Sema3Gは肝臓の血管内皮に発現し、分泌され、局所の炎症などに関わるものと推察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規分泌蛋白であるSemaphorin3GがNASH/NAFLDにおいては促進的に働いている可能性が示唆された。高齢化ならびに生活習慣病が蔓延する現代社会において、この疾患は増え続けているが、食事運動療法以外の有効な治療法がない。今回、Semaphorin3Gを抑制するような治療が、NASHの治療に有用である可能性が示唆され、今後の治療法開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription Factor 21 Is Required for Branching Morphogenesis and Regulates the Gdnf-Axis in Kidney Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Finer G, Maezawa Y, Onay T, Souma T, Scott R, Ide K, Akimoto Y, Li C,Ye M, Zhao X, Baba Y, Minamizuka T, Jin J, Takemoto M, Yokote K, Quaggin SE
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 12 ページ: 2795-2808
  • DOI: 10.1681/asn.2017121278
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human glomerular transcriptome of diabetic kidneys: Can the podocyte cytoskeleton be a therapeutic target? (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 号: 2 ページ: 224-226
  • DOI: 10.1111/jdi.12951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Ishikawa T, Sargolzaeiaval F, Kuzuya M, Wakabayashi H, Kusaka T, Yokote K, Oshima J
  • 雑誌名: Mol Syndromol 巻: 9 号: 4 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1159/000489055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune-mediated acquired lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency: A case report and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi R, Takemoto M, Tsurutani Y, Kuroda M, Ogawa M, Wakabayashi H, Uesugi N, Nagata M, Imai N, Hattori A, Sakamoto K, Kitamoto T, Maezawa Y, Narita I, Hiroi S, Furuta A, Miida T, Yokote K
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 12 号: 4 ページ: 888-897
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECQ helicase disease and related progeroid syndromes: RECQ2018 meeting (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima J, Kato H, Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 173 ページ: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.mad.2018.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N-3 polyunsaturated fatty acids improve lipoprotein particle size and concentration in Japanese patients with type 2 diabetes and hypertriglyceridemia:a pilot study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide K, Koshizaka M, Tokuyama H, Tokuyama T, Ishikawa T, Maezawa Y, Takemoto M, Yokote K
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 17 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0706-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Mayumi、Takemoto Minoru、Kobayashi Kazuki、Shoji Toshihiro、Mori Satoka、Sagara Jun-ichi、Kurosawa Hiroyuki、Hirayama Yoshiaki、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 245-245
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18647-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring reveals hypoglycemia risk in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Koshizaka M, Maezawa Y, Takemoto M, Tokuyama Y, Saito T, Yokote K.
  • 雑誌名: J Diebetes Invest 巻: - 号: 1 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1111/jdi.12676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Symposium 3 : Seeking for a common culprit of vascular complications in diabetes. Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Kidney, Heart and Blood Vessels in Health and Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] English Symposium 1 Topics in Atherosclerosis & Dyslipidemia (Basic) : Roles of The bHLH Transcription Factor Tcf21 in Cardiorenal Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K , Maezawa Y, Horie T, Fujioka Y, Sakai J
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Cardiorenal Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 日中動脈硬化国際研究会
• [学会発表] ピオグリタゾンから安全にメトホルミンに切り替え得たWerner症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本直弥、南塚拓也、前田祐香里、馬場雄介、山本雅、加藤尚也、石川崇広、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第115回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 早老症ウェルナー症候群の全国疫学調査およびレジストリ構築によるエビデンスの創生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 越坂理也、石川崇広、加藤尚也、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 細胞老化を認めたにも関わらず、難治性皮膚潰瘍を著明に改善し得たWerner症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下大輔, 金子ひより, 加藤尚也, 石川崇広, 越坂理也, 前澤善朗, 緒方英之, 窪田吉孝, 三川信之, 横手幸太郎
  • 学会等名: 日本老年医学会関東甲信越地方会第68回大会
• [学会発表] ポドサイトの機能異常-転写因子Tcf２１の役割を中心に- (2016)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第28回糖尿病性腎症研究会
  • 発表場所: 都市センターホテル(東京都千代田区)
  • 年月日: 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] Maldevelopment of Papillae in Kidneys Lacking Tcf21 in Stroma Reveals an Essential Crosstalk between Stroma, Nephrogenic Tubules, and Collecting Ducts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Ide, Yoshiro Maezawa, Rizaldy Scott, Tuncer Onay, Yoshihiro Akimoto, Kana Ide, Minoru Takemoto, Susan E. Quaggin, and Koutaro Yokote
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2016
  • 発表場所: McCormic Place(Chicago,USA)
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 糖尿病性腎症の腎線維化における bHLH 転写因子 Tcf21 の関与の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎，前澤 善朗，Rizaldy Scott, Tuncer Onay，林 愛子， 井出 佳奈，山賀 政弥，正司 真弓，服部 暁子，坂本 憲一， 石川 崇広，小林 一貴，竹本 稔，秋元 義弘, Susan Quaggin，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 糖尿病性腎症の腎線維化におけるSemaphorin3Gの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出佳奈、前澤善朗、馬場雄介、山本雅、林愛子、井出真太郎、坂本憲一、正司真弓、服部暁子、山賀政弥、石川崇広、Christer Betsholtz、Karl Tryggvasson、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 脂質異常と糸球体ポドサイトのバイオロジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 腎線維化におけるSemaphorin3Gの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出佳奈、前澤善朗、小林一貴、Christer Betsholtz、Karl Tryggvasson、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 腎間質における転写因子Tcf21の欠損は多尿及び尿細管の低形成を呈する (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎，前澤 善朗，小林 一貴，竹本 稔，秋元 義弘, Susan Quaggin，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 糖尿病性腎症の腎線維化におけるSemaphorin3Gの関与の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出佳奈、前澤善朗、林愛子、井出真太郎、坂本憲一、正司真弓、服部暁子、山賀政弥、石川崇広、小林一貴、Christer Betsholtz、Karl Tryggvasson、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 糖尿病性腎症の腎線維化における bHLH 転写因子 Tcf21 の関与の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎，前澤 善朗，Rizaldy Scott, Tuncer Onay，林 愛子，井出 佳奈，山賀 政弥，正司 真弓，服部 暁子，坂本 憲一，石川 崇広，小林 一貴，竹本 稔，秋元 義弘, Susan Quaggin，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-05-19