次世代シークエンサーを用いた抗ウイルス治療後における肝発癌リスクの包括的解析

• 研究課題/領域番号: 16K09349
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 前川 伸哉 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (70397298)
• 研究協力者: 榎本 信幸
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 抗ウイルス治療後肝癌 / 次世代シークエンス / HBV / HCV / ウイルスゲノム解析 / 癌関連遺伝子解析 / リキッドバイオプシー / Ｂ型肝炎ウイルス(HBV) / Ｃ型肝炎ウイルス(HCV) / 抗ウイルス治療 / 肝発癌 / 宿主癌関連遺伝子解析 / HCC / ＨＣＶ / ＨＢＶ / 癌関連遺伝子変異 / 次世代シークエンサー / C型肝炎ウイルス / B型肝炎ウイルス / 包括的解析

研究成果の概要

● 抗ウイルス治療の進歩したウイルス性肝炎における現在最大の問題は、ウイルス消失後肝癌である。本検討では、次世代シークエンス技術を用いたウイルスと宿主遺伝子の解析による肝発癌リスクの解明を目的とした。
●Ｃ型肝炎では、抗ウイルス治療前のHCVコア、NS5A変異と宿主因子IL28B SNPの組み合わせで治療後肝癌発生率が異なることを見出した。Ｂ型肝炎では、肝病態の進展に関与するpreS領域132-141アミノ酸領域を同定した。また抗ウイルス治療後肝発癌症例におけるhTERT変異の重要性を明らかとし、バイオマーカーとして、血液を用いたリキッドバイオプシーによるhTERT変異検出系を構築した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、抗ウイルス治療後肝発癌・病態進展リスクとしてのウイルスゲノム領域あるいは宿主領域がC型肝炎・B型肝炎において明らかになり、また肝癌診断・治療モニターとしてのリキッドバイプシーシステムの構築が可能であった。これらは肝癌実臨床における有用なバイオマーカーとなり、これらを用いることでHCC発見のための効率よいサーベイランスの実施、あるいは発癌症例に対する適切な治療法選択が可能となることが考えられた。一方、これらの多くは宿主の免疫状態と関連する因子であり、免疫制御が肝癌制御のキーとなることが示され、学術的にも重要な意義が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] HBV patients with low HBsAg and high HBcrAg titers have a high risk of HBV-related HCC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Maekawa S, Komatsu N, Sato N, Tatsumi A, Miura M, Muraoka M, Nakakuki N, Shindo H, Amemiya F, Takano S, Nakayama Y, Fukasawa M, Yamaguchi T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 1 ページ: 51-63
  • DOI: 10.1111/hepr.13277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HBV preS deletion mapping using deep sequencing demonstrates a unique association with viral markers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Maekawa S, Komatsu N, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Matsuda S, Muraoka M, Nakakuki N, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 2 ページ: e0212559-e0212559
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The "real-world" efficacy and safety of DAAs for the treatment of HCV patients throughout Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 10 ページ: 1168-1169
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1493-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Alanine Aminotransferase Elevation And UGT1A1*6 Polymorphisms In Daclatasvir And Asunaprevir Combination Therapy For Chronic Hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Sato M, Kuratomi N, Inoue T, Suzuki Y, Tatsumi A, Miura M, Matsuda S, Muraoka M, Nakakuki N, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Sato T, Sakamoto M, Murakawa M, Nakagawa M, Asahina Y, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 780-786
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1405-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effects of metachromin A on hepatitis B virus production via impairment of the viral promoter activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Tamaki M, Kasai H, Tanaka T, Otoguro T, Ryo A, Maekawa S, Enomoto N, de Voogd NJ, Tanaka J, Moriishi K.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 145 ページ: 136-145
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cinnamic acid derivatives inhibit hepatitis C virus replication via the induction of oxidative stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano R, Yamashita A, Kasai H, Hori T, Miyasato S, Saito S, Yokoe H, Takahashi K, Tanaka T, Otoguro T, Maekawa S, Enomoto N, Tsubuki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 145 ページ: 123-130
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.07.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Amyloidosis with an Extremely High Stiffness Value on Magnetic Resonance Elastography (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Motosugi U, Kato R, Muraoka M, Suzuki Y, Sato M, Shindo K, Nakayama Y, Inoue T, Maekawa S, Sakamoto M, Enomoto N.
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 15 号: 3 ページ: 251-252
  • DOI: 10.2463/mrms.ci.2015-0133
  • NAID: 130005163433
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり
• [学会発表] Dysplastic noduleの潜在的悪性度評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村岡優, 前川伸哉, 榎本信幸
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] 村岡優, 前川伸哉, 榎本信幸 (2018)
  • 著者名/発表者名: HCCの多段階発癌におけるゲノム異常の意義
  • 学会等名: JDDW2018
• [学会発表] Investigation of viral factor associated with HCC occurrence after antiviral therapy through HCV full-open reading frame analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinya Maekawa、Minoru Sakamoto、Nobuyuki Enomoto
  • 学会等名: JDDW2018
  • 国際学会
• [学会発表] 全長HCVウイルスゲノム解析を用いた抗ウイルス治療後発癌におけるウイルス因子関与の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉, 坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レーザーマイクロダイセクションを用いたHCCゲノムの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村岡優, 前川伸哉, 榎本信幸
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レーザーマイクロダイセクションを用いたHCCゲノムの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村岡優, 井上泰輔、中岫奈津子、松田秀哉、佐藤光明、中山康弘、前川伸哉, 坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] 全長HCVウイルスゲノム解析による抗ウイルス治療後発癌におけるウイルス因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉, 坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Serum HBV-RNA is useful marker for estimating the risk of developing HCC (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuya Matsuda, Shinya Maekawa, Natsuko Nakakuki, Masaru Muraoka, Yuichiro Suzuki, Mitsuaki Sato, Yasuhiro Nakayama, Minoru Sakamoto, Nobuyuki Enomoto
  • 学会等名: APASL STC
  • 国際学会
• [学会発表] HBe抗原陰性かつHBs抗原低値かつHBcr抗原高値は独立したHBV発癌の因子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雄一朗、前川伸哉、中岫奈津子、松田秀哉、村岡 優、佐藤光明、中山康弘、井上泰輔、坂本 穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Deep sequenceと系統樹解析を用いたDAA耐性HCV由来の病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉, 坂本穣, 榎本信幸
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたウイルス制御時代に発生する肝癌の癌関連遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川 伸哉、 坂本 穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたウイルス制御時代に発生する肝癌の癌関連遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川 伸哉、 坂本 穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Deep sequencing analysis of cancer-related genes in early hepatocellular carcinoma in the livers with and hepatitis virus (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Maekawa, Minoru Sakamoto and Nobuyuki Enomoto
  • 学会等名: 第20回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 3.Mapping the region responsible for disease progression in the HBV (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Suzuki, Shinya Maekawa, Mitsuaki Sato, Masaru Muraoka, Shuya Matsuda,
  • 学会等名: 23rd INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON HEPATITIS C VIRUS AND RELATED VIRUSES
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都府京都市
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Deep Sequencing of Variants Resistant to Daclatasvir and (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitsuaki Sato, Shinya Maekawa, Natsuko Nakakuki, Shuya Matsuda,
  • 学会等名: 23rd INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON HEPATITIS C VIRUS AND RELATED VIRUSES
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都府京都市
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] 2.HCV治療におけるDAA治療の適正化-DAA耐性変異の検出と臨床的意義について (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川伸哉、坂本穣、榎本信幸
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、 東京都新宿区
  • 年月日: 2016-04-21