臓器間ネットワーク制御を介した革新的メタボ肝発癌予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09352
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90402198)
• 研究分担者: 白木 亮 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60402195) ; 白上 洋平 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50632816)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: メタボ肝癌 / 臓器間ネットワーク / 生活習慣病 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 核内受容体RXR / レチノイド

研究成果の概要

本研究にて、レチノイドシグナルの活性化や糖尿病治療薬SGLT-2阻害剤が、NASH・肥満・生活習慣病関連肝腫瘍形成を抑制することを明らかにした。また、高用量ループ利尿剤の使用が、肝硬変患者の骨格筋量減少と予後悪化に関連すること、インスリン抵抗性および内臓脂肪の増加が、肝癌根治的治療後の再発リスクを増加させることを報告した。これらの研究成果は、肝臓、骨格筋、内臓脂肪等で形成される臓器間ネットワークの制御がメタボ肝発癌の予防に繋がる可能性、さらに同ネット－ワークにおける「肝・筋・脂肪相関」の異常、特にインスリン抵抗性が、肝硬変・肝癌患者の予後に大きく関与している可能性を示唆するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝臓、骨格筋、内臓脂肪等はそれぞれが独立した臓器ではなく、生体内においてネットワークを形成している。本研究は、標的臓器（肝臓）のみではなく、肥満・生活習慣病によって惹起された臓器間ネットワークの異常・恒常性の破綻にアプローチして肝発癌予防を実践するという、斬新かつ独創的なコンセプトに基づいた研究である。肥満や糖尿病、生活習慣病が大きな社会問題である現在、これらの病態や非アルコール性脂肪肝炎を背景とする肝細胞癌は増加している。肝臓をエネルギー代謝臓器間ネットワークの中心臓器として行った本研究の成果は、社会・国民が大きな期待を寄せるメタボ肝癌の有益な診断・治療法の開発に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of loop diuretics on skeletal muscle depletion in patients with liver cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Miwa T, Watanabe S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49 号: 1 ページ: 82-95
  • DOI: 10.1111/hepr.13244
  • NAID: 40021909580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 4 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1532-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance for Predicting the Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Curative Treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 3 ページ: 605-605
  • DOI: 10.3390/ijms20030605
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis in Japan: A propensity score-matching analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Watanabe S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - 号: 10 ページ: 1809-1816
  • DOI: 10.1111/jgh.14635
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased visceral fat volume raises the risk for recurrence of hepatocellular carcinoma after curative treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Maeda T, Watanabe S, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 18 ページ: 14058-14067
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 19 ページ: 4969-4974
  • DOI: 10.1073/pnas.1802279115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sarcopenia impairs prognosis of patients with hepatocellular carcinoma: The role of liver functional reserve and tumor-related factors in loss of skeletal muscle volume. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Watanabe S, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 9 号: 10 ページ: 1054-1054
  • DOI: 10.3390/nu9101054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sarcopenia predicts minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Watanabe S, Kochi T, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 13 ページ: 1359-1367
  • DOI: 10.1111/hepr.12873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-alcoholic steatohepatitis-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid storage (2017)
  • 著者名/発表者名: Ideta, T. Shirakami, Y. Ohnishi, M. Maruta, A. Obara, K. Miyazaki, T. Kochi, T. Sakai, H. Tomita, H. Tanaka, T. Blaner, W. S. Shimizu, M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 41 ページ: 70695-70706
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preventive effects of the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor tofogliflozin on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Obara K, Shirakami Y, Maruta A, Ideta T, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Seishima M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 35 ページ: 58353-58363
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alpha-glucosidase inhibitor use is associated with decreased colorectal neoplasia risk in patients with type 2 diabetes mellitus receiving colonoscopy: a retrospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horibe Y, Adachi S, Ohno T, Goto N, Okuno M, Iwama M, Yamauchi O, Kojima T, Saito K, Ibuka T, Yasuda I, Araki H, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 58 ページ: 97862-97870
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preventative Effects of Pentoxifylline on the Development of Colonic Premalignant Lesions in Obese and Diabetic Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuta K, Shirakami Y, Maruta A, Obara K, Iritani S, Nakamura N, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Shimizu M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18(2) 号: 2 ページ: 413-413
  • DOI: 10.3390/ijms18020413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging the role of multinucleate pancreatic cancer cells and cancer-associated fibroblasts in peritoneal metastasis in mouse models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Suetsugu A, Nakamura M, Matsumoto T, Aoki H, Kunisada T, Shimizu M, Saji S, Moriwaki H, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 3435-3440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic recombination between stromal and cancer cells results in highly malignant cells identified by color-coded imaging in a mouse lymphoma model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Suetsugu A, Hasegawa K, Matsumoto T, Aoki H, Kunisada T, Shimizu M, Saji S, Moriwaki H, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: - 号: 12 ページ: 4216-4221
  • DOI: 10.1002/jcb.26068
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Choline-deficient-diet-induced fatty liver is a metastasis-resistant microenvironment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Suetsugu A, Hasegawa K, Matsumoto T, Aoki H, Kunisada T, Shimizu M, Saji S, Moriwaki H, Hoffman RM.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 3429-3434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of astaxanthin on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in C57/BL/KsJ-db/db obese mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Shimizu M, Shirakami Y, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1111/hepr.12550
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a novel scoring system for predicting the risk of colorectal neoplasia: A retrospective study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Adachi S, Okuno M, Horibe Y, Goto N, Iwama M, Yamauchi O, Kojima T, Saito K, Ibuka T, Yasuda I, Araki H, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 6 ページ: e0157269-e0157269
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157269
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in Diethylnitrosamine-Induced Liver Carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Hara T, Nagano J, Nakamura N, Ohno T, Ninomiya S, Ito H, Tanaka T, Saito K, Seishima M, Shimizu M, Moriwaki H, Tsurumi H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma 巻: 11 号: 1 ページ: 4-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146279
  • 査読あり
• [雑誌論文] The deficiency of indoleamine 2,3-dioxygenase aggravates the CCl4-induced liver fibrosis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogiso H, Ito H, Ando T, Arioka Y, Kanbe A, Ando K, Ishikawa T, Saito K, Hara A, Moriwaki H, Shimizu M, Seishima M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 9 ページ: e0162183-e0162183
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0162183
  • NAID: 120005853278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium alginate prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and liver carcinogenesis in obese and diabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Shirakami Y, Kubota M, Ideta T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: - 号: 9 ページ: 10448-10458
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7249
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cimetidine and Clobenpropit Attenuate Inflammation-Associated Colorectal Carcinogenesis in Male ICR Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kochi T, Shirakami Y, Mori T, Kurata A, Watanabe N, Moriwaki H, Shimizu M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 8 号: 2 ページ: 25-25
  • DOI: 10.3390/cancers8020025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different susceptibilities between Apoe- and Ldlr-deficient mice to inflammation-associated colorectal carcinogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Oyama T, Sugie S, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolome Analyses Uncovered a Novel Inhibitory Effect of Acyclic Retinoid on Aberrant Lipogenesis in a Mouse Diethylnitrosamine-Induced Hepatic Tumorigenesis Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qin, X-Y., Tatsukawa, H., hitomi, K., Shirakami, Y., Ishibashi, N., Shimizu, M., Moriwaki, H., and *Kojima, S.
  • 雑誌名: Cancer Prevention Res. 巻: 9(3) 号: 3 ページ: 205-214
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-15-0326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoprevention of obesity-related liver carcinogenesis by using pharmaceutical and nutraceutical agents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Shirakami Y, Shimizu M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22(1) 号: 1 ページ: 394-406
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i1.394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pentoxifylline prevents non-alcoholic steatohepatitis-related liver pre-neoplasms by inhibiting hepatic inflammation and lipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Shimizu M, Kubota M, Ohno T, Kochi T, Nakamura N, Sumi T, Tanaka T, Moriwaki H, Seishima M.
  • 雑誌名: Eur J Cancer Prev 巻: 25 号: 3 ページ: 206-215
  • DOI: 10.1097/cej.0000000000000172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid skeletal muscle wasting predicts worse survival in patients with liver cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Ohnishi S, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 743-751
  • DOI: 10.1111/hepr.12616
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム3「骨格筋と慢性肝疾患」 慢性肝疾患とサルコぺニアー予後改善をめざした栄養療法ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁
  • 学会等名: 第8回肥満と消化器疾患研究会
• [学会発表] 白木 亮 岩佐元雄 小池和彦 (2018)
  • 著者名/発表者名: パネルディスカッション6「肝硬変のQOL改善を目指した総合的治療戦略」 日本の多施設共同研究からみた慢性肝疾患における筋痙攣の実態
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] シンポジウム4「肝疾患におけるサルコペニアの診断と治療」 肝硬変患者におけるループ利尿剤と骨格筋減少に関する後ろ向き観察研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] シンポジウム3「門亢症の包括的マネジメント」 慢性肝疾患患者における筋力低下と予後の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第25回日本門脈圧亢進症学会
• [学会発表] ミニシンポジウム「核内受容体とそのリガンドの化学・生物学・医学」 核内受容体とそのリガンドの医学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平 境 浩康 清水雅仁
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第29回学術集会
• [学会発表] パネルディスカッション「生活習慣病・メタボリックシンドロームからの消化器疾患」 酸化ストレスの制御による肥満関連大腸発癌の抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平 清水雅仁 清島 満
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ワークショップ11「肝硬変のトタルケア・マネージメント」 慢性肝疾患患者の筋力低下についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ワークショップ「消化器疾患と代謝異常の関わり」糖尿病治療薬を用いた肥満に関連する肝疾患の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白上洋平, 清水雅仁, 清島 満
  • 学会等名: JDDW2016（第58回日本消化器病学会大会）
  • 発表場所: 神戸