RNAiスクリーニング法にて同定された肝癌における新規癌関連遺伝子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K09357
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高井 淳 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80760587)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝癌 / 癌幹細胞 / EpCAM / PMPCB / 肝細胞癌 / RNAiスクリーニング / 肝癌抑制

研究成果の概要

本研究では、ミトコンドリアプロセシングタンパクであるPMPCBの機能解析を行い、EpCAM陽性肝癌細胞におけるPMPCBの役割を解明した。PMPCB-shRNAによるミトコンドリア機能低下が活性酸素の増加を引き起こし、FOXOのリン酸化を促進することでbeta-cateninの転写活性を阻害し、EpCAM陽性肝癌細胞におけるEpCAM発現低下と細胞増殖の抑制・アポトーシスの亢進に寄与することが明らかとなった。肝癌幹細胞を標的とした新たな肝癌治療の開発に当たり、PMPCBが重要な標的分子となりうる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、肝癌の幹/前駆細胞を標的とした治療の開発に当たり、肝癌幹/前駆細胞のマーカーであるEpCAMと、global RNAiスクリーニングでEpCAMとsynthetic lethalな関係性を持つ候補分子としてミトコンドリアプロセシングタンパクであるPMPCBに着目し、機能解析を行った。その結果、PMPCBの機能を阻害することで、beta-catenin pathwayの活性を低下させ、EpCAM陽性肝癌細胞のみを選択的にアポトーシスに誘導できることが分かった。本研究成果は、癌幹/前駆細胞を標的とした新しい治療法の開発につながり、今後の肝癌診療の発展に大きく寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-Wide RNAi Screen Identifies PMPCB as a Therapeutic Vulnerability in EpCAM+ Hepatocellular Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Takai, Hien Dang, Naoki Oishi, Subreen Khatib, Sean P. Martin, Dana A. Dominguez, Ji Luo, Rachel Bagni, Xiaolin Wu, katie Powell, Qing-Hai Ye, Hu-Liang Jia, Lun-Xiu Qin, Jinqiu Chen, Gray A. Mitchell, Xiaoling Luo, Snorri S. Thorgeirsson, Xin Wei Wang
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 9 ページ: 2379-2391
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Utility of ultrasound‐guided liver tumor biopsy for next‐generation sequencing‐based clinical sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Eso Yuji、Kou Tadayuki、Nagai Hiroki、Kim Young Hak、Kanai Masashi、Matsumoto Shigemi、Mishima Masako、Arasawa Soichi、Iguchi Eriko、Nakamura Fumiyasu、Takeda Haruhiko、Takai Atsushi、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Muto Manabu、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 579-589
  • DOI: 10.1111/hepr.13312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of genetic aberrations linked to tumorigenesis in regenerative nodules of liver cirrhosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim Soo Ki、Takeda Haruhiko、Takai Atsushi、Matsumoto Tomonori、Kakiuchi Nobuyuki、Yokoyama Akira、Yoshida Kenichi、Kaido Toshimi、Uemoto Shinji、Minamiguchi Sachiko、Haga Hironori、Shiraishi Yuichi、Miyano Satoru、Seno Hiroshi、Ogawa Seishi、Marusawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 628-640
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01555-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of Mac-2 Binding Protein Glycosylation Isomer and Up-To-Seven Criteria as a Useful Predictor for Child-Pugh Grade Deterioration after Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Eso Yuji、Takai Atsushi、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Taura Kojiro、Marusawa Hiroyuki、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 3 ページ: 405-405
  • DOI: 10.3390/cancers11030405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Mac-2-binding protein glycosylation isomer level with nutritional status in chronic liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Eso Yuji、Takai Atsushi、Taura Kojiro、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Marusawa Hiroyuki、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1649-1658
  • DOI: 10.1111/jgh.14130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic features of multicentric/multifocal intramucosal gastric carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Aya、Takai Atsushi、Shimizu Takahiro、Matsumoto Tomonori、Kumagai Ken、Miyamoto Shin'ichi、Seno Hiroshi、Marusawa Hiroyuki
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 143 号: 8 ページ: 1923-1934
  • DOI: 10.1002/ijc.31578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasound-guided microfoam sclerotherapy with polidocanol for symptomatic giant hepatic cyst: Initial experience (2018)
  • 著者名/発表者名: Eso Yuji、Furuta Akihiro、Takai Atsushi、Takahashi Ken、Ueda Yoshihide、Marusawa Hiroyuki、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 12 ページ: 1055-1063
  • DOI: 10.1111/hepr.13202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic Activation of the RNA Binding Protein NELFE and MYC Signaling in Hepatocellular Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Dang Hien、Takai Atsushi、Forgues Marshonna、Pomyen Yotsowat、Mou Haiwei、Xue Wen、Ray Debashish、Ha Kevin C.H.、Morris Quaid D.、Hughes Timothy R.、Wang Xin Wei
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 32 号: 1 ページ: 101-114.e8
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2017.06.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Proliferating EpCAM-Positive Ductal Cells in the Inflamed Liver Give Rise to Hepatocellular Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Tomonori、Takai Atsushi、Eso Yuji、Kinoshita Kazuo、Manabe Toshiaki、Seno Hiroshi、Chiba Tsutomu、Marusawa Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 号: 22 ページ: 6131-6143
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-1800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evolution of multi-drug resistant HCV clones from pre-existing resistant-associated variants during direct-acting antiviral therapy determined by third-generation sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Ueda Y, Inuzuka T, Yamashita Y, Osaki Y, Nasu A, Umeda M, Takemura R, Seno H, Sekine A, Marusawa H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 45605-45605
  • DOI: 10.1038/srep45605
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic basis of hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma: linkage between infection, inflammation, and tumorigenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Takai A, Inuzuka T, Marusawa H.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 52 号: 1 ページ: 26-38
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1273-2
  • 査読あり
• [学会発表] トランスクリプトーム解析を用いた肝硬変再生結節の発癌ポテンシャルの評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹田治彦、高井淳、金秀基、井口恵里子、荒澤荘一、熊谷健、恵荘裕嗣、清水孝洋、高橋健、上田佳秀、丸澤宏之、妹尾浩
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Sulfatase 2-TGFb1-SMADシグナル伝達によるPeriostinの誘導が肝細胞癌において血管新生に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 井口恵里子、高井淳、上田佳秀、妹尾浩
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of novel cancer driver genes in hepatocellular carcinoma cells by RNAi screening method (2017)
  • 著者名/発表者名: Takai Atsushi, Dang Hien, Oishi Naoki, Wang Xin Wei
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of hepatocellular carcinoma based on cellular origins (2017)
  • 著者名/発表者名: Takai Atsushi, Matsumoto Tomonori, Eso Yuji, Kinoshita Kazuo, Chiba Tsutomu, Seno Hiroshi, Marusawa Hiroyuki
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genetic features of hepatocellular carcinoma arising after eradication of hepatitis C virus (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda Haruhiko, Takai Atsushi, Kim Soo Ki, Kakiuchi Nobuyuki, Seno Hiroshi, Ogawa Seishi, Marusawa Hiroyuki
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会