| 研究課題/領域番号 |
16K09372
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
持田 智 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20219968)
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| 研究協力者 |
中山 伸朗
内田 義人
植村 隼人
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | Hepatitis C virus / Direct-acting antivirals / RAS / NS5A複製複合体阻害薬 / NS5Bポリメラーゼ阻害薬 / HCV / DAA / NS5A / NS5B / NS5A複製複合体 / NS5Bポリメラーゼ / Bioinformatics / Deep sequencing / 肝臓学 / 内科 / ウイルス / 薬剤反応性 |
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| 研究成果の概要 |
C型肝炎ウイルス（HCV）は国民病である肝癌の原因でるが，そのライフサイクルに干渉する経口薬が登場し，対部分の症例でウイルス排除が可能となった。しかし，一部の症例では，耐性アミノ酸変異（RAS）が出現して，治療が不成功となる。まず，NS5A複製複合体阻害薬に対するRASの成立機序を検討し，治療前にRASがないにも拘らず不成功となる機序としてOthello仮説を，NS5A-P32欠損のような高度耐性株が出現する機序として2-ヒット仮説を実証した。また，NS5Bポリメラーゼ阻害薬に対する感受性低下の要因としてNS5B-A218Sを発見し，これをTom & Jerry現象と命名した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DAAs治療不成功はNS5A-L31M/Y93Hで生じるが，これがない場合の不成功要因としてNS5A-L28M/R30Qを見出した。この置換は耐性でないが，耐性NS5A-L28M/R30Q/Y93Hが混在し，これが野生株と置換した（Othello現象）。一方，NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬で不成功時には，NS5Aの塩基配列が変化し，NS5A複製複合体阻害薬投与後に高度耐性NS5A-P32欠損が発生した（2-ヒット現象）。一方，NS5Bポリメラーゼ阻害薬の効果はNS5B-A218Sによって減退することを見出した（Tom & Jerry現象）。これらの解明でRAS発生を防ぐ治療法確立に貢献した。
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