腸肝指向性腸内細菌と肝臓内免疫応答を介した原発性硬化性胆管炎の進展機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09374
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中本 伸宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383749)
• 研究分担者: 須田 亙 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (20590847) ; 福田 真嗣 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任准教授 (80435677)
• 研究協力者: 褚 柏松 ; 谷木 信仁 ; 寺谷 俊昭
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 原発性硬化性胆管炎 / 腸内細菌 / IL-17 / 腸肝相関 / 免疫学

研究成果の概要

PSC患者由来糞便微生物を無菌マウスに移入したヒトフローラ化マウス(PSCUCマウス)において肝臓内TH17細胞の増加を認め、同マウスの腸間膜リンパ節からKlebsiella pneumonia (KP)、Proteus mirabilis (PM)、Enterococcus gallinarum (EG) のbacterial translocation (BT)誘導菌3菌を分離した。定量PCRの結果、上記BT誘導菌はPSC患者の糞便中に高率に検出され(PSC/UC患者18名中17名で検出)、腸管病変を有するPSCの診断マーカー、および治療標的として有用である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原発性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis; PSC)は肝臓内外の胆管に障害を認め胆汁うっ滞をきたす原因不明の自己免疫性疾患である。本邦における総患者数は約2,000名と推計され今後患者数の増加が予想される。高率に肝硬変への進展、胆管癌の合併を認め、肝移植以外に根本的な治療法が存在せず新規治療法の開発が待たれている。本研究課題の成果により、PSC患者に効率に存在する腸内細菌が病態の発症、および進展に寄与する可能性が示唆された。また、PSCの新規バイオマーカー、また治療標的としての有用性も期待され、学術的、社会的に大きな意義を有する成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Nat Microbiol. 巻: 4 号: 3 ページ: 492-503
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0333-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver Th17 immune responses in primary sclerosing cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakamoto
  • 学会等名: EASL annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性硬化性胆管炎の病態における腸内細菌の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中本伸宏
  • 学会等名: 日本消化器病学会大会
• [学会発表] Collaboration of intestinal microbiota induces bacterial translocation and Th17 immune response in primary sclerosing cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: 中本伸宏
  • 学会等名: 米国肝臓学会
  • 国際学会
• [学会発表] The gut-liver axis plays a crucial role in murine immune tolerance in the liver (2016)
  • 著者名/発表者名: 中本伸宏
  • 学会等名: The Ameriac association for immunologists 2016 annual meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [備考] 原発性硬化性胆管炎の病態に関与する腸内細菌を発見－腸内細菌を標的とした新たな治療法の開発に期待－
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2019/1/15/28-50637/
• [産業財産権] Pore-forming Klebsiella pneumoniae strains enriched in primary sclerosing cholangitis trigger bacterial translocation and pathogenic Th17 priming in the liver (2018)
  • 発明者名: 中本伸宏
  • 権利者名: 中本伸宏
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018