ヒトマクロファージを用いた酸化ステロール不均衡によるNASH発症機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K09377
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 池上 正 東京医科大学, 医学部, 教授 (40439740)
• 研究分担者: 本多 彰 東京医科大学, 医学部, 教授 (10468639) ; 宮崎 照雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (60532687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: 酸化ステロール / 胆汁酸 / acidic pathway / NASH / 非アルコール性脂肪性肝炎 / コレステロール代謝 / Farnesoid X receptor / 肝細胞癌 / マクロファージ / CYP27A1

研究成果の概要

NASH患者では核内レセプターFXRを介した脂質・糖質の代謝の不全がその原因とされ、FXRに対するアゴニストが治療薬剤として欧米では使用されている。本研究では不死化ヒト肝細胞でもFXR刺激によって肝細胞の脂肪沈着が減少することを確認した。一方、我々の測定した日本人NASH患者の血中胆汁酸分画はFXRのアゴニストとしての親和性はむしろ増加しており、またFXR活性化により抑制されるべきCYP7A1のサロゲートマーカーであるC4は変化なく、日本人NASHでFXRシグナリングが抑制されているのかどうかについて新たな疑問が生じた。この問題を克服すべく、ヒト型胆汁酸分画を有するモデル動物を開発した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

酸化ステロールの発生場所と考えたマクロファージについて注目したが、直接的に細胞内での発現レベルなどを解析するまでには至らなかった。しかし、酵素的酸化ステロールが生まれる胆汁酸合成経路のAcidic pathwayがNASH患者では優位になっていること、さらにacidic pathwayで産生されるCDCAが炎症性サイトカインの産生を介してFXRシグナリングとは別の経路で病態に関与していることが示された。これらのデータから、人種差や動物の種差などの影響が無視できないことがわかり、特に胆汁酸代謝を変動させる薬剤について、今後前臨床データの解釈には注意を払う必要があることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Regulations of bile acid metabolism in mouse models with hydrophobic bile acid composition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Miyazaki T, Iwamoto J, Hirayama T, Morishita Y, Monma T, Ueda H, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Ikegami T.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 61 号: 1 ページ: 54-69
  • DOI: 10.1194/jlr.ra119000395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating bile acid profiles in Japanese patients with NASH (2020)
  • 著者名/発表者名: Yara, S. Ikegami, T. Miyazaki, T. Murakami, M. Iwamoto, J. Hirayama, T. Kohjima, M. Nakamuta, M. Honda, A.
  • 雑誌名: GasroHep 巻: 1 号: 6 ページ: 302-310
  • DOI: 10.1002/ygh2.374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired bile acid metabolism with defectives of mitochondrial-tRNA taurine modification and bile acid taurine conjugation in the taurine depleted cats (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Teruo、Sasaki Sei-Ich、Toyoda Atsushi、Wei Fan-Yan、Shirai Mutsumi、Morishita Yukio、Ikegami Tadashi、Tomizawa Kazuhito、Honda Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4915-4915
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61821-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in chronic hepatitis C patients with refractory factors in the real world: a comprehensive analysis of a prospective multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki, A. Atsukawa, M. Ogawa, S. Itokawa, N. Arai, T. Ikegami, T. Tsubota, A. Genda, T. Okubo, H. Mikami, S. Morishita, A. Moriya, A. Tani, J. Tachi, Y. Hotta, N. Ishikawa, T. Okanoue, T. Tanaka, Y. Kumada, T. Iwakiri, K. Maeda, S. K. T. K. Liver Study Group
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: - 号: 2 ページ: 225-238
  • DOI: 10.1007/s12072-020-10019-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked heterogeneity in the diagnosis of compensated cirrhosis of patients with chronic hepatitis C virus infection in a real-world setting: A large, multicenter study from Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Atsukawa M, Watanabe T..., Tsubota A, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 8 ページ: 1420-1425
  • DOI: 10.1111/jgh.14982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influences of Taurine Deficiency on Bile Acids of the Bile in the Cat Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T. Sasaki, S. I. Toyoda, A. Shirai, M. Ikegami, T. Matsuzaki, Y. Honda, A.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1155 ページ: 35-44
  • DOI: 10.1007/978-981-13-8023-5_4
  • ISBN: 9789811380228, 9789811380235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends and Efficacy of Interferon-Free Anti-hepatitis C Virus Therapy in the Region of High Prevalence of Elderly Patients, Cirrhosis, and Hepatocellular Carcinoma: A Real-World, Nationwide, Multicenter Study of 10 688 Patients in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Atsukawa M, Uojima H, Nozaki A, Tamai H, Takaguchi K, Fujioka S, Nakamuta M, Tada T, Yasuda S, Chuma M, Senoh T, Tsutsui A, Yamashita N, Hiraoka A, Michitaka K, Shima T, Akahane T, Itobayashi E, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Open Forum Infectious Diseases 巻: 6 号: 5
  • DOI: 10.1093/ofid/ofz185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real‐world experience of 12‐week direct‐acting antiviral regimen of glecaprevir and pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Atsukawa M, Watanabe T, et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 5 ページ: 855-861
  • DOI: 10.1111/jgh.14874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human-specific dual regulations of FXR-activation for reduction of fatty liver using <i>in vitro</i> cell culture model (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Honda A, Ikegami T, Iida T, Matsuzaki Y
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 64 号: 2 ページ: 112-123
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-80
  • NAID: 130007606956
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy and safety of glecaprevir plus pibrentasvir in 141 patients with severe renal impairment: a prospective, multicenter study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Takaguchi K, Nakamuta M, Watanabe T, Michitaka K, Ikegami T, Nozaki A, Uojima H, Fukunishi S, Genda T, Abe H, Hotta N, Tsuji K, Ogawa C, Tachi Y, Shima T, Shimada N, Kondo C, Akahane T, Aizawa Y, Tanaka Y, Kumada T, Iwakiri K
  • 雑誌名: Aliment Pharmacol Ther 巻: 49 号: 9 ページ: 1230-1241
  • DOI: 10.1111/apt.15218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and ribavirin for chronic hepatitis patients infected with genotype 2a in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Takaguchi K, Nakamuta M, Watanabe T, Tada T, Tsutsui A, Ikeda H, Abe H, Kato K, Uojima H, Ikegami T, Asano T, Kondo C, Koeda M, Okubo T, Arai T, Iwashita-Nakagawa A, Itokawa N, Kumada T, Iwakiri K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 4 ページ: 369-376
  • DOI: 10.1111/hepr.13292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of direct-acting antiviral treatment in patients with compensated liver cirrhosis: A multicenter study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itokawa N, Atsukawa M, Tsubota A, Ikegami T, Shimada N, Kato K, Abe H, Okubo T, Arai T, Iwashita AN, Kondo C, Mikami S, Asano T, Matsuzaki Y, Toyoda H, Kumada T, Iio E, Tanaka Y, Iwakiri K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 2 ページ: 125-135
  • DOI: 10.1111/hepr.13256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in the Serum 4β-hydroxycholesterol Levels of Patients with Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection: A Possible Impact on the Efficacy and Safety of Interferon (IFN)-free Treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Ikegami T, Honda A, Miyazaki T, Yara SI, Kohjima M, Nakamuta M, Matsuzaki Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 9 ページ: 1219-1227
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9479-17
  • NAID: 130006730718
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Gut Dysbiosis due to Reduced Clostridium Subcluster XIVa Using the Fecal or Serum Bile Acid Profile. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Iwamoto J, Honda A, Tsuji T, Tamamushi M, Ueda H, Monma T, Konishi N, Yara S, Hirayama T, Miyazaki T, Saito Y, Ikegami T, Matsuzaki Y.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 24 号: 5 ページ: 1035-1044
  • DOI: 10.1093/ibd/izy022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal interactions between bile acids and gut microbiota in human liver diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Honda A
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 48 号: 1 ページ: 15-27
  • DOI: 10.1111/hepr.13001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Concomitant Use of Low-dose Clarithromycin with an Anti-TNFα Antibody in a Patient with Intestinal Behçet Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto J, Murakami M, Konishi N, Monma T, Ueda H, Yara S, Hirayama T, Ikegami T, Honda A, Matsuzaki Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 3 ページ: 339-342
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9322-17
  • NAID: 130006329614
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dialysis patients with genotype 1b chronic hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa M, Tsubota A, Koushima Y, Ikegami T, Watanabe K, Shimada N, Sato S, Kato K, Abe H, Okubo T, Arai T, Itokawa N, Kondo C, Mikami S, Asano T, Chuganji Y, Matsuzaki Y, Iwakiri K.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 13 ページ: 1429-1437
  • DOI: 10.1111/hepr.12910
  • 査読あり
• [学会発表] 食と腸肝相関：食事・腸内細菌・胆汁酸シグナリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、屋良昭一郎、本多 彰
  • 学会等名: JDDW2019 統合プログラム４ シンポジウム 食と消化器疾患
• [学会発表] 新規DAA治療患者の受療行動変容についての多施設調査報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、田中直見、荒木真裕、佐藤巳喜夫、長野具雄、仁平武、鴨志田敏郎、松崎靖司
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Roles of bile acids in hepatobiliary diseases: a novel approach using mouse model with humanized bile acid composition (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda,A. Miyazaki, T. Ikegami,T.
  • 学会等名: 第23回肝臓学会大会 International Session (symposium 1) Pathogenesis and novel treatment of cholestatic liver dieseases
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の発生・進展における血中胆汁酸組成の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池上 正・本多 彰・松崎靖司
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会 シンポジウム10 肝疾患と臓器相関
• [学会発表] Hepatitis screening test during regular health checkup in workplace - A survey in a suburban region in Japan - (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Ikegami, Teruo Miyazaki, Toshiro Kamoshida and Yasushi Matsuzaki
  • 学会等名: Liver meeting 2018, San Francisco, USA
  • 国際学会
• [学会発表] 乏血性病変を有するHCV症例に対するDAA治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉虫惇、池上正、屋良昭一郎、村上昌、小西直樹、門馬匡邦、上田元、平山剛、岩本淳一、本多彰、松崎靖司
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] 茨城県多施設におけるDAA治療の実態調査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 屋良 昭一郎、池上正、荒木 眞裕、田中 直見、西 雅明、 廣島 良規、河村 貴広、池澤 和人、長野 具雄、佐藤巳喜夫、福田 邦明、浅岡 等、小島 眞樹、吉田 正、西村 泰彦、冨田 慎二、平山 剛、本多 彰、鴨志田 敏郎、松﨑 靖司
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 当院におけるレンバチニブの初期使用経験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 門馬匡邦、池上 正、平山 剛、屋良昭一郎、小西直樹、玉虫 惇、上田 元、村上 昌 岩本淳一、本多 彰、松崎靖司
  • 学会等名: 第19回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] Gut-dysbiosis due to reduced Clostridium subcluster XIVa is associated with the progression of nonalcoholic fatty liver disease: analysis based on the serum bile acid profile (2017)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Ikegami, Akira Honda, Masashi Murakami, Shoichiro Yara, Teruo Miyazaki, Yasuyuki Kohjima, Makoto Nakamuta, Junichi Iwamoto, Yasushi Matsuzaki,
  • 学会等名: The liver meeting 2017 (Washington, DC. USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Sorafenib使用歴のあるHCV 肝疾患患者に対するDAA治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、屋良昭一郎、小西直樹、門馬匡邦、村上 昌、平山 剛、上田 元、岩本淳一、本多 彰、松崎靖司
  • 学会等名: 第16回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 当院における肝細胞癌治療後のDAA治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、本多 彰、平山 剛、村上 昌、屋良昭一郎、小西直樹、門馬匡邦、岩本淳一、鈴木修司、松崎靖司
  • 学会等名: JDDW2017
• [学会発表] オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル（OTV/PTV/r)投与によるCYP3A4活性サロゲートマーカーの変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上 正、本多 彰、平山 剛、宮崎照雄、屋良昭一郎、小西直樹、門馬匡邦、村上 昌、岩本淳一、松崎靖司
  • 学会等名: JDDW2017
• [学会発表] Difference of serum 4beta-hdyroxycholesterol level, a surrogate marker of CYP3A activity , among patients with HCV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Honda A, Yara S, Konishi N, Murakami M, Monma T, Hirayama T, Miyazaki T, Iwamoto J, Matsuzaki Y
  • 学会等名: Liver meeting 2016
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪性肝炎進展過程における酸化ステロールの質的変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 屋良昭一郎、池上 正、本多 彰、宮崎照雄、松崎靖司
  • 学会等名: JDDW 2016
  • 発表場所: 神戸市、兵庫県
  • 年月日: 2016-11-03
• [図書] Bile Acids in Gastroenterology (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Ikegami T, Matsuzaki Y. Edited by Tazume S and Takikawa H
  • 総ページ数: 209
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9784431560623