Mitophagy誘導によるNASH肝発癌抑制機構

• 研究課題/領域番号: 16K09384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952)
• 研究分担者: 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961) ; 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー / Mitophagy / NASH / 鉄キレート / 鉄

研究成果の概要

NASHモデルマウスにおいて、マイトファジーが抑制されていること及びマイトファジー誘導剤（DFP）投与によりマウスの肝内にマイトファジーが惹起され、NASHの病態である肝線維化、脂肪沈着、肝発癌が抑制されることを明らかにした。また鉄キレートによるマイトファジーの誘導にミトコンドリアフェリチンが、key moleculeであることを世界で初めて明らかにした。またこのミトコンドリアフェリチンは肝線維化とも関連していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH)の患者規模は100万人以上であり、その数は年々増えてきている。にもかかわらずの特効薬はなく、また診断についても苦慮することが多い。我々が行った研究で、鉄キレート剤であるDFP（deferiprone)がミトコンドリア選択的オートファジー（マイトファジー）を惹起することでNASHの治療に有効であることが示されただけでなく、鉄誘導性マイトファジーのkey分子であるミトコンドリアフェリチンを同定した。またこのミトコンドリアフェリチンは肝線維化と密接に関連しており、診断のバイオマーカ―として期待できることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial damage and iron metabolic dysregulation in hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Nishina S, Sasaki K, Hara Y
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 133 ページ: 193-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集Ⅱ 肝疾患におけるサルコペニアのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 原裕一、日野啓輔
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 Gastroenterology & hepatology 巻: 5 ページ: 92-97
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Reduce Hepatocellular Carcinoma by Activating Lymphocyte Chemotaxis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Yamauchi A, Kawaguchi T, Kaku K, Goto M, Sasaki K, Hara Y, Tomiyama Y, Kuribayashi F, Torimura T, Hino K.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 5 ページ: 115-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝炎と酸化ストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 日野啓輔
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 77 ページ: 643-649
• [雑誌論文] Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts the development of hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Kawanaka, Yasuyuki Tomiyama, Hideyuki Hyogo, Masahiko Koda, Toshihide Shima, Hiroshi Tobita, Akira Hiramatsu, Ken Nishino, Toshiaki Okamoto, Shuichi Sato, Yuichi Hara, Sohji Nishina, Hirofumi Kawamoto, Kazuaki Chayama, Takeshi Okanoue, Keisuke Hino
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 ページ: 521-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Hashiguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, Hige S, Kawanaka M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Sakamoto M
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 2 ページ: 58-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1.Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts the development of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Kawanaka, Yasuyuki Tomiyama, Hideyuki Hyogo, Masahiko Koda, Toshihide Shima, Hiroshi Tobita, Akira Hiramatsu, Ken Nishino, Toshiaki Okamoto, Shuichi Sato, Yuichi Hara, Sohji Nishina, Hirofumi Kawamoto, Kazuaki Chayama, Takeshi Okanoue, Keisuke Hino.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 1 号: 7 ページ: 13054-13054
  • DOI: 10.1111/hepr.13054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of hepatic fibrosis with superb microvascular imaging in hepatitis C virus-associated chronic liver diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama, N. Hata, J. Sato, T. Tomiyama, Y. Hino, K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 6 ページ: 593-597
  • DOI: 10.1111/hepr.12776
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of clinical and MRI features of de novo hypervascular HCC using gadoxetic acid-enhanced MRI (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamada, T. Korenaga, M. Yamamoto, A. Higaki, A. Kanki, A. Nishina, S. Hino, K. Ito, K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 3 ページ: 152-160
  • DOI: 10.1111/hepr.12742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【ミトコンドリアダイナミクスと疾患】 肝疾患におけるマイトファジーの意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 日野啓輔
  • 雑誌名: 細胞 巻: 38(11) ページ: 534-537
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 【ミトコンドリアダイナミクスと疾患】 総論 ミトコンドリアダイナミクスの分子機構と疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 【ミトコンドリアダイナミクスと疾患】 総論 ミトコンドリアダイナミクスの分子機構と疾患
  • 雑誌名: 細胞 巻: 48(11) ページ: 516-517
• [雑誌論文] 集学的治療で長期予後が得られた大動脈周囲リンパ節転移・肝転移を伴う進行胆嚢癌の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上野太輔, 中島洋, 中島義博, 吉田浩司, 日野啓輔, 伊禮功, 中村雅史
  • 雑誌名: 胆道 巻: 30(2) ページ: 241-250
  • NAID: 130005157395
• [学会発表] NAFLD進展・発癌抑制のためのミトコンドリア品質管理とその分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 田中敦, 佐々木恭, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第15回酸化ストレスと肝研究会
• [学会発表] NAFLD 進展・発癌抑制のためのミトコンドリア品質管理とその分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 田中敦, 佐々木恭,仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 肝類同壁細胞研究会構
• [学会発表] 細胞内鉄欠乏によるミトコンドリア選択的オートファジーの分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 佐々木 恭, 仁科 惣治, 日野 啓輔
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [学会発表] ミトコンドリア内鉄欠乏によるmitophagy 誘導機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Mitophagy誘導機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 佐々木恭, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第14回酸化ストレスと肝研究会
• [学会発表] Loss of iron triggers mitophagy by inducing mitochondrial ferritin (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Hara, Kyo Sasaki, Soji Nishina, Keisuke Hino
  • 学会等名: AASLD2017
  • 国際学会
• [学会発表] LOSS OF IRON UPREGULATES MITOCHONDRIA FERRITIN AND TRIGGERS MITOPHAGY THROUGH THE BINDING OF MITOCHONDRIA FERRITIN TO NUCLEAR RECEPTOR COACTIVATOR 4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Hara, Izumi Yanatori, Kyo Sasaki, Sohji Nishina, Fumio Kishi, Keisuke Hino
  • 学会等名: Seventh Congress of the International BioIron Society
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア内鉄欠乏によるmitophagy誘導機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 佐々木恭, 仁科惣治, 日野啓輔a, Keisuke Hino
  • 学会等名: AASLD2015(American Association for the Study of Liver Diseases2015)
  • 国際学会
• [学会発表] NASH肝発癌抑制機構としてのmitophagy誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一,仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Mitophagy誘導機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 簗取いずみ, 日野啓輔
  • 学会等名: JDDW2017 肝臓学会
  • 国際学会
• [学会発表] Iron chelator suppresses hepatocarcinogenesis through mitophagy induction in STAM mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Hara, Kyo Sasaki, Soji Nishina, Keisuke Hino
  • 学会等名: AASLD LiverLearning 2016
  • 発表場所: Boston,USA
  • 国際学会
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitor enhances natural killer cell chemotaxis, improving tumor immunity against hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sohji Nishina, Akira Yamauchi, Yuichi Hara, Kyo Sasaki, Keisuke Hino
  • 学会等名: AASLD LiverLearning 2016
  • 発表場所: Boston,USA
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of therapeutic effect of sorafenib and drug eluting beads transcatheter arterial chemoembolization on hepatocellular carcinoma refractory to conventional transcatheter arterial chemoembolization (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Tomiyama, Naoko Yoshioka, Nobuko Koyama, Kyo Sasaki, Sohji Nishina, Yuichi Hara, Keisuke Hino
  • 学会等名: the 12th JSH Single Topic Conference in Kanazawa
  • 発表場所: HOTEl nikko Kanazawa Ｊａｐａｎ
  • 国際学会
• [学会発表] 鉄キレートはC型肝炎ウイルスによるmitophagyの抑制を回復させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京
• [学会発表] 鉄キレートはC型肝炎ウイルスによるmitophagyの抑制を回復させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 原 裕―, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ 千葉
• [産業財産権] 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬 (2019)
  • 発明者名: 日野啓輔
  • 権利者名: 川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-515497
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 肝細胞癌予防のための治療と医薬 (2017)
  • 発明者名: 日野啓輔
  • 権利者名: 川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2018
  • 外国