非癌部肝組織におけるDNAメチル化異常の網羅的解析による肝発癌予測法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09385
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 鳥村 拓司 久留米大学, 医学部, 教授 (60197986)
• 研究分担者: 中村 徹 久留米大学, 医学部, 講師 (30341332) ; 矢野 博久 久留米大学, 医学部, 教授 (40220206) ; 岩本 英希 久留米大学, 医学部, 助教 (40529541) ; 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 多中心性再発 / DNAメチル化異常 / 非癌部肝組織 / 肝発がん / DNAメチル化 / CpGアイランド / CpG island / バイオマーカー

研究成果の概要

肝細胞癌は根治させても、多中心性の再発を繰り返し進行していく。
本研究は、非癌部肝組織のDNAメチル化異常を解析し臨床において肝細胞癌の多中心性再発の予測を可能にすることを目指した研究である。肝細胞癌症例の非癌部肝組織からDNAを採取し術後5年以上無再発症例群：22例と術後2年以内に多中心性発生様の再発を来した症例群 (早期再発群)26例の非癌部肝組織のDNAメチル化レベルに差を認めるCpGサイトを8遺伝子領域10箇所で同定した。これら10サイトのメチレーションレベルを用いた主成分分析により、無再発群と早期再発群を識別することが可能であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は肝細胞癌の多中心性再発予測を可能にすることを目指した研究である。無再発群と早期再発群のDNAメチル化レベルの差を検定した結果両群間で差を認める部位を8遺伝子領域10箇所に同定した。これら10箇所のメチル化レベルを用いた分析により、無再発群と早期再発群の識別が可能であった。8遺伝子には転写因子、シグナル伝達分子、細胞増殖関連分子などが含まれていた。以上から、同定した非癌部肝組織のDNAメチル化領域のメチル化レベルは肝細胞癌の根治切除後の多中心性再発を予測する有用なマーカーになり得ること。さらにその領域に位置する遺伝子群は、多中心性再発の原因の遺伝子候補となり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Transarterial chemoembolization with miriplatin vs. epirubicin for unresectable hepatocellular carcinoma: a phase III randomized trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Kudo M, Aikata H, Nagamatsu H, Ishii H, Yokosuka O, Torimura T, Morimoto M, Ikeda K, Kumada H, Sato T, Kawai I, Yamashita T, Horio H, Okusaka T; Miriplatin TACE Study Group
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 2 ページ: 281-290
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1374-6
  • NAID: 120006878534
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] STAT3 deficiency prevents hepatocarcinogenesis and promotes biliary proliferation in thioacetamide-induced liver injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Yoshida T, Akiba J, Ikezono Y, Wada F, Masuda A, Sakaue T, Tanaka T, Iwamoto H, Nakamura T, Sata M, Koga H, Yoshimura A, Torimura T.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 23 号: 37 ページ: 6833-6844
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i37.6833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of in-hospital exercise on liver function, physical ability, and muscle mass during treatment of hepatoma in patients with chronic liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koya S, Kawaguchi T, Hashida R, Goto E, Matsuse H, Saito H, Hirota K, Taira R, Matsushita Y, Imanaga M, Nagamatsu A, Shirono T, Shimose S, Iwamoto H, Niizeki T, Kuromatsu R, Miura H, Shiba N, Torimura T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12718
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging predicts malignant potential in small hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura S, Sumie S, Tonan T, Nakano M, Satani M, Shimose S, Shirono T, Iwamoto H, Aino H, Niizeki T, Tajiri N, Kuromatsu R, Okuda K, Nakashima O, Torimura TOkamura S, Sumie S, Tonan T, Nakano M, Satani M, Shimose S, Shirono T, Iwamoto H, Aino H, Niizeki T, Tajiri N, Kuromatsu R, Okuda K, Nakashima O, Torimura T
  • 雑誌名: Dig Liver Dis 巻: 48 ページ: 945-952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The systemic inflammatory response as a prognostic factor for advanced hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Aino H, Sumie S, Niizeki T, Kuromatsu R, Tajiri N, Nakano M, Satani M, Okamura S, Shimose S, Miyahara K, Torimura T
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 5 号: 1 ページ: 83-88
  • DOI: 10.3892/mco.2016.879
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiangiogenic and Antitumor Activities of Aflibercept, a Soluble VEGF Receptor-1 and -2, in a Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Iwamoto H, Nakamura T, Abe M, Ikezono Y, Wada F, Sakaue T, Masuda H, Hashimoto O, Koga H, Ueno T, Yano H.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 18 号: 7 ページ: 413-424
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternative treatments in advanced hepatocellular carcinoma patients with progressive disease after sorafenib treatment: a prospective multicenter cohort study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Tanaka M, Kuromatsu R, Nagamatsu H, Satani M, Niizeki T, Okamura S, Iwamoto H, Shimose S, Shirono T, Noda Y, Koga H, Torimura T; Kurume Liver Cancer Study Group Of Japan.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 39 ページ: 64400-64409
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10794
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非癌部肝組織のDNAメチル化の変化は肝細胞癌の多中心性発生のバイオマーカーになり得る (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩本英希 古賀浩徳 山本健 鳥村拓司
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] DNA methylation level of 10 CpG sites on 8 specific genes in non-cancerous liver tissues is useful to predict multicentric recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuji Torimura, Hironori Koga, Toru Nakamura, Hideki Iwamoto, Yasuko Imamura, Hiroshi Suzuki, Takahiko Sakaue, Mitsuhiko Abe, Atsutaka Masuda, Toshimitsu Tanaka, Hirohisa Yano, Ken Yamamoto
  • 学会等名: AASLD The liver meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 当院における肉眼的脈管浸潤を合併する進行肝細胞癌の予後因子と治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新関 敬, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ACE不応stage3肝癌症例へのDEB-TACE局所制御の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下瀬茂男, 新関 敬, 城野智毅, 岩本英希, 田中正俊, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療の予後予測における肝線維化評価方法（FIB-4）の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中野聖士, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 血管新生抑制剤の中止は肝類洞のRevascularizationを引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩本英希, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] DAA治療開始後に肝細胞癌を発症したC型肝炎症例の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田 俊, 永松洋明, 德重貴彦, 小岡洋平, 堤 翼, 平井真吾, 清水基規, 立石秀夫, 井出達也, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 非Ｂ非Ｃ肝がん患者の長期生存に関連する因子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野田 悠, 川口 巧, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝癌根治後DAA施行例における肝癌再発についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒松亮子, 井出達也, 中野聖士, 佐谷 学, 岡村修祐, 野田 悠, 有永照子, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 当科における進行肝細胞癌に対する治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新関 敬, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C-TACEとDEB-TACEの直接治療効果から、その選択を考察する (2017)
  • 著者名/発表者名: 下瀬茂男, 新関 敬, 田中正俊, 城野智毅, 岩本英希, 野田 悠, 岡村修祐, 中野聖士, 佐谷 学, 黒松亮子, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会
• [学会発表] 当院における肉眼的脈管浸潤を伴う進行肝細胞癌に対する肝動注化学療法とsorafenibの比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新関 敬, 中野聖士, 岩本英希, 下瀬茂男, 城野智毅, 相野 一, 黒松亮子, 古賀浩徳, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会
• [学会発表] HES1はWNTシグナル改変肝癌細胞においてスフィア形成能や造腫瘍能を決定的に制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳, 中村 徹, 和田史孝, 岩本英希, 増田篤高, 阪上尊彦, 田中俊光, 安倍満彦, 秋葉 純, 矢野博久, 鳥村拓司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] C型肝疾患でのDAAs-SVR例の肝発癌の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井出達也, 江口有一郎, 原田 大, 岩根伸治, 宮原千賀, 本間雄一, 有永照子, 宮島一郎, 桑原礼一郎, 天野恵介, 川口俊弘, 鳥村拓司
  • 学会等名: 25th JDDW（第21回日本肝臓学会大会）
• [学会発表] Inhibition of hypoxia inducible factor via upregulation of von Hippel-Lindau protein induces ‘Angiogenic switch off’ in a mouse hepatoma model (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H,, Koga H, Torimura T
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
• [学会発表] STAT3 deficiency prevents hepatocarcinogenesis and promotes transdifferentiation of hepatocytes into biliary cells in chronic liver injury of mice (2017)
  • 著者名/発表者名: be M, Yoshida T, Akiba J, Ikezono Y, Wada F, Masuda A, Sakaue T, Tanaka T, Iwamoto H, Nakamura T, Sata M, Koga H, Yoshimura A, Torimura T
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
• [学会発表] Prognostic Impact of Fibroblast-derived Cytokine, IL-34 in Non-hepatitis B virus-, Non-hepatitis C virus-related Hepatocellular Carcinoma Patients with Chronic Liver Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu Noda, Kawaguchi T, Korenaga M, Nakano M, Niizeki T, Koga H,Kanto T, Torimura T
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
• [学会発表] Prognosis of Patients with Non-hepatitis B virus-, Non-hepatitis C virus-related Hepatocellular Carcinoma: A Comparison with Hepatitis C virus-related Hepatocellular Carcinoma Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Noda, Kawaguchi T, Nakano M, Niizeki T, Kuromatsu R, Koga H, Torimura T
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
• [学会発表] Targeting CD44v9-xCT system by sulfasalazine to overcome cisplatin resistance in human liver cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada F, Koga H, Jun Akiba, Yu Ikezono, Nakamura T, Abe M, Iwamoto H, Sakaue T, Masuda A, Tanaka T, Yano H, Torimura T
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
• [学会発表] The Wnt Target Gene CLAUDIN-2 Regulates Tumorigenesis of Combined Hepatocellular- Cholangiocarcinoma Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Imamura Y, Wada F, Ikezono Y, Abe M,, Iwamoto H, Nakamura T, Sakaue T, Tanaka T, Yano H, Torimura T
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
• [学会発表] DPP4 inhibitor suppressed Warburg-Dickens pathway and HCC progression in a mouse model of NASH: A metabolomic analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Taniguchi E, Koga H, Torimura T
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] DNA methylation level of non-cancerous liver tissue has potential for being a biomarker of multicentric recurrence of hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Koga H, Nakamura T, Iwamoto H, Imamura Y, Ikezono Y, Sakaue T, Wada F, Masuda A, Tanaka T, Yano H, Ueno T, Yamamoto K
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] The Wnt effector T-CELL FACTOR-4 isoform activates Notch signaling via upregulating CLAUDIN-2 in human liver cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Kim M, Imamua Y, Ikezono Y, Wada F, Iwamoto H, Nakamura T, Sakaue T, Masuda A, Tanaka T, Yano H, Wands JR, Torimura T
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] DDP4阻害剤がNASHモデルマウスの肝癌におよぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口 巧、谷口英太郎、鳥村拓司
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] マウス肝癌モデルを用いたNotch抑制剤の効果検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩本英希、鳥村拓司、古賀浩徳
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療の予後予測におけるInflammation-based prognostic score (Glasgow prognostic score： GPS)の有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中野聖士、田中正俊、黒松亮子、永松洋明、古賀浩徳、鳥村拓司
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 脈管侵襲を有する進行肝細胞癌に対するNew FP療法：長期生存を目標としたCancer -Freeへの条件 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永松洋明、新関 敬、鳥村拓司
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオタニ幕張、他 千葉市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するNew FP療法を中心とした集学的治療の検討：延命から治癒への挑戦 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永松洋明、新関 敬、鳥村拓司
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京
  • 年月日: 2016-04-21