膵前癌病変進行の閾値を司るヒストン修飾システムの解明と治療標的化戦略

• 研究課題/領域番号: 16K09390
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究分担者: 中井 陽介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80466755) ; 水野 卓 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30771050)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵がん / エピジェネテイクス / エピゲノム / クロマチン / ヒストン

研究成果の概要

本研究では膵発癌機序におけるエピジェネテイクス機構の重要性を明らかにすることを目的とした。具体的には遺伝子改変膵癌自然発症マウスとヒストンメチル化酵素のKOマウスとを交配し、ヒストンメチル化酵素Ehmt欠損マウスでは膵癌前駆病変の進行が遅延することを明らかにした。さらにまたEhmtの下流で膵前癌病変進行に重要な役割を持つ分子を解析した。これらのデータはEhmtがマウス膵においてKras遺伝子変異存在下での腫瘍発生に重要な役割を果たしていることを示唆するものであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌においては代表的な４つの遺伝子変異がよく知られているが、それらの存在のみが膵前癌病変の進行に必要十分であるとはいえない。エピジェネテイクス修飾は遺伝子発現を調節する機構であり、癌における重要性も明らかになりつつあることから、それらを標的として制御する薬剤も開発されつつある。本研究において膵癌の発生進行に関わるエピジェネテイクス修飾機構が明らかにされ、その意義が解明されることによる臨床的有用性は高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 号: 2 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isocitrate dehydrogenase 1 mutation sensitizes intrahepatic cholangiocarcinoma to the BET inhibitor JQ1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Hiroaki、Tateishi Keisuke、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Yamamoto Keisuke、Tanaka Yasuo、Ijichi Hideaki、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Matsubara Saburo、Nakai Yousuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 11 ページ: 3602-3610
  • DOI: 10.1111/cas.13784
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) therapy in patients with advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K、Isayama H、Nakai Y、Takahara N、Ishigaki K、Takeda T、Hakuta R、Saito T、Uchino R、Kishikawa T、Hamada T、Mizuno S、Sasaki T、Kogure H、Matsubara S、Yamamoto N、Ijichi H、Tateishi K、Tada M、Koike K
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 37 号: 2 ページ: 338-344
  • DOI: 10.1007/s10637-018-0691-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) neoadjuvant chemotherapy for patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Kei、Isayama Hiroyuki、Sakamoto Yoshihiro、Nakai Yousuke、Ishigaki Kazunaga、Tanaka Mariko、Watadani Takeyuki、Arita Junichi、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Tada Minoru、Hasegawa Kiyoshi、Fukayama Masashi、Kokudo Norihiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 35 号: 7 ページ: 100-100
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1158-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of Pancreatic Cystic Lesions Is Associated With Diabetes Mellitus and Obesity: An Analysis of 5296 Individuals Who Underwent a Preventive Medical Examination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Isayama H, Nakai Y, Yoshikawa T, Ishigaki K, Matsubara S, Yamamoto N, Ijichi H, Tateishi K, Tada M, Hayashi N, Koike K.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 46 号: 6 ページ: 801-805
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000833
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膵がんの発生進展を制御するエピゲノム修飾酵素 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立石敬介, 山本恵介, 小池和彦
  • 雑誌名: 膵臓 巻: 31 号: 1 ページ: 69-75
  • DOI: 10.2958/suizo.31.69
  • NAID: 130005137839
  • ISSN: 0913-0071, 1881-2805
  • 査読あり