Notch/Hes1シグナルをターゲットとした膵癌の新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 16K09395
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 神戸大学 (2018); 京都大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 児玉 裕三 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80378687)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膵癌 / Hes1 / Notchシグナル / 膵臓 / 前癌病変 / 癌 / 遺伝子 / シグナル伝達

研究成果の概要

膵癌はKRAS遺伝子変異などの遺伝子異常の蓄積により、ADMやPanINと呼ばれる前癌病変を経て浸潤癌へと進行する。本研究では、Notch/Hes1シグナルに着目し、膵癌の病態解明と新規治療の開発を目指した。ヒト膵癌組織および細胞株を用いた検討では、変異KRAS遺伝子の活性化がHes1を誘導した。マウスモデルを用いた検討では、Hes1遺伝子をノックアウトにより膵癌の形成がほぼ完全に抑制された。さらに、新規のHes1阻害剤はヒト膵癌細胞株の増殖を抑制した。これらの検討により、Hes1が膵癌の形成に必須の役割を果たしており、新しい治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌はその５年生存率が10%に満たない難治癌であり、その病態の解明と新規治療開発が急務となっている。膵癌症例の95%はKRAS遺伝子の変異を有し、病態の中心を担っていることが示唆されてきた。本研究では、膵癌に発現が認められるHes1に着目し、その機能解析を行った。その結果、変異KRAS遺伝子の活性化による膵癌の形成には、変異KRASの活性化により誘導されるHes1が必須であることが明らかとなった。また、膵癌細胞にHes1阻害を投与したところ、その増殖が抑制されたことから、Hes1が膵癌の新しい治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y、Kodama Y、Shiokawa M、Matsumori T、Marui S、Kuriyama K、Kuwada T、Sogabe Y、Kakiuchi N、Tomono T、Mima A、Morita T、Ueda T、Tsuda M、Yamauchi Y、Sakuma Y、Ota Y、Maruno T、Uza N、Uesugi M、Kageyama R、Chiba T、Seno H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 22 ページ: 4283-4296
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0718-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small-molecule screening yields a compound that inhibits the cancer-associated transcription factor Hes1 via the PHB2 chaperone. (2018)
  • 著者名/発表者名: Perron A, Nishikawa Y, Iwata J, Shimojo H, Takaya J, Kobayashi K, Imayoshi I, Mbenza NM, Takenoya M, Kageyama R, Kodama Y, Uesugi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 8285-8294
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.002316
  • 査読あり
• [学会発表] Hes1 は膵癌マウスモデルにおいて膵発癌を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 西川義浩、児玉裕三、桒田威、丸井彩子、曽我部裕子、森田敏広、垣内伸之、美馬淳志、松森友昭、友野輝子、上田樹、津田喬之、山内雄揮、佐久間洋二朗、栗山勝利、丸野貴久、塩川雅広、宇座徳光、妹尾浩
  • 学会等名: 第48回 日本膵臓学会大会
• [学会発表] 膵癌形成における Hes1 の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西川義浩、児玉裕三、山内雄揮、津田喬之、妹尾浩
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Hes1 plays an essential role in pancreatic carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Nishikawa, Yuzo Kodama, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Biphasic Role of Hes1 in Pancreatic Development (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Kuriyama, Yuzo Kodama, Masahiro Shiokawa, Nobuyuki Kakiuchi, Tomoaki Matsumori, Atsushi Mima, Teruko Tomono, Yoshihiro Nishikawa, Motoyuki Tsuda, Tatsuki Ueda, Yuki Yamauchi, Yojiro Sakuma, Yuji Ota, Takahisa Maruno, Norimitsu Uza, Hiroshi Seno, Tsutomu Chiba
  • 学会等名: American Gastroenterological Association, DDW 2016
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-05-23
  • 国際学会