GNAS遺伝子改変マウスを用いたIPMN発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K09398
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
• 研究分担者: 古川 徹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (30282122)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IPMN / RNF43 / 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / GNAS / 遺伝子改変マウス / GNAS遺伝子 / RNF43遺伝子 / Kras / アポトーシス

研究成果の概要

本研究課題ではRNF43遺伝子ノックアウトマウスを作製し、解析を行った。RNF43はE3ユビキチンリガーゼをコードしており、Wntシグナル伝達を負に調節する。RNF43 KOマウスはメンデルの法則に従って生まれ、その後の成長にも野生型と比較して、差は認めなかった。RNF43の体細胞変異が大腸がんおよび子宮膜がんの18％以上に見られることから(Nat Genet, 2014)、アゾキシメタン （AOM）と DSS をマウスに投与し（AOM/DSS マウス）、大腸がん発がんに差が見られるか 検討を行った結果、腫瘍の増大を認め、RNF43が大腸がんの進展を抑制する働きがあることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IPMNではKRAS、GNAS、RNF43遺伝子の変異が重複して見られる。今回はRNF43に関して、そのノックアウトマウスを作製し、単独欠損では膵臓に異常を来さないこと、また大腸発がんモデルを用いると、やはりRNF43が腫瘍発生に抑制的に働いていることが明らかとなった。今後はIPMNに関してもその分子メカニズムを解明することで、新たな治療法の開発につながると予想される。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 号: 4 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of Lutheran/BCAM regulates biliary tissue remodeling in ductular reaction during liver regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Yasushi、Matsui Satoshi、Miyata Naoko、Harada Kenichi、Kikkawa Yamato、Ohmuraya Masaki、Araki Kimi、Tsurusaki Shinya、Okochi Hitoshi、Goda Nobuhito、Miyajima Atsushi、Tanaka Minoru
  • 雑誌名: eLife 巻: 7 ページ: 36572-36572
  • DOI: 10.7554/elife.36572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 8 ページ: 1211-1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 2 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emergence of immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes during recovery phase of tissue injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Naoki、Asano Kenichi、Kikuchi Kenta、Uchida Yoshimi、Ikegami Hiroki、Takagi Ryo、Yotsumoto Satoshi、Shibuya Takumi、Makino-Okamura Chieko、Fukuyama Hidehiro、Watanabe Takashi、Ohmuraya Masaki、Araki Kimi、Nishitai Gen、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 3 号: 28
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aat0207
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Subset of Mesotheliomas With Improved Survival Occurring in Carriers of BAP1 and Other Germline Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Pastorino,S.,Yoshikawa,Y.,Pass,HI.,Emi,M.,Nasu,M.Pagano,I.Takinishi,Y.,Yamamoto,R.Minaai,M.,Hashimoto_Tamaoki,T.,Ohmuraya,M.,Goto,K.,Goparaju,C.,Sarin,KY.,Tanji,M.,Bononi,A.,Napolitano,A.,Gaudino,G.,Hesdorffer,M.,Yang,H.,Carbone,M.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 印刷中 号: 35 ページ: 3485-3494
  • DOI: 10.1200/jco.2018.79.0352
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of lymph node metastasis in pancreatic neuroendocrine tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taki K, Hashimoto D, Nakagawa S, Ozaki N, Tomiyasu S, Ohmuraya M, Arima K, Kaida T, Higashi T, Sakamoto K, Sakata K, Okabe H, Nitta H, Hayashi H, Chikamoto A, Beppu T, Takamori H, Hirota M, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 47 号: 9 ページ: 1104-1110
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1485-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgery for metastatic tumors of the pancreas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Hashimoto D, Taki K, Yamamura K, Chikamoto A, Ohmuraya M, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: - 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0308-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao, X. Yamazaki, S. Komazawa-Sakon, S. Miyake, S. Nakabayashi, O. Kurosawa, T. Mikami, T. Tanaka, M. Van Rooijen, N. Ohmuraya, M. Oikawa, A. Kojima, Y. Kakuta, S. Uchiyama, Y. Tanaka, M. Nakano, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 1 ページ: 237-252
  • DOI: 10.1002/hep.28878
  • NAID: 120006528815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel method to rescue a lethal phenotype through integration of target gene onto the X-chromosome (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakata, K. Araki, K. Nakano, H. Nishina, T. Komazawa-Sakon, S. Murai, S. Lee, G. E. Hashimoto, D. Suzuki, C. Uchiyama, Y. Notohara, K. Gukovskaya, A. S. Gukovsky, I. Yamamura, K. I. Baba, H. Ohmuraya, M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 37200-37200
  • DOI: 10.1038/srep37200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-density array-CGH with targeted NGS unmask multiple noncontiguous minute deletions on chromosome 3p21 in mesothelioma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Emi M, Hashimoto-Tamaoki T, Ohmuraya M, Sato A, Tsujimura T, Hasegawa S, Nakano T, Nasu M, Pastorino S, Szymiczek A, Bononi A, Tanji M, Pagano I, Gaudino G, Napolitano A, Goparaju C, Pass HI, Yang H, Carbone M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 113 ページ: 13432-13437
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 6 ページ: 1245-1257
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase D regulates positive selection of CD4+ thymocytes through phosphorylation of SHP-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa E, Kosako H, Yasuda T, Ohmuraya M, Araki K, Kurosaki T, Saito T, Yamasaki S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 12756-12756
  • DOI: 10.1038/ncomms12756
  • NAID: 120006535062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cell Death in Pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohmuraya
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] 膵腺房細胞におけるカテプシン、リソソーム-オートファジー系と膵炎発症の関わり (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋爪慎介、岩間英明、今坂舞、大村谷昌樹
  • 学会等名: 第26回 若手膵臓研究会
• [学会発表] ネクローシスが担う生体応答機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今坂舞、李未悠、大村谷昌樹
  • 学会等名: 第26回 若手膵臓研究会
• [学会発表] デジタルMLPAで高頻度に検出される悪性中皮腫におけるTP53遺伝子の構造異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉川良恵、大村谷昌樹、玉置知子、江見充
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] X染色体不活性化による遺伝子改変慢性膵炎モデルマウスの樹立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大村谷 昌樹、坂田 和也、橋本 大輔、能登原憲司
  • 学会等名: 日本膵臓学会
• [学会発表] 慢性膵炎とカテプシンの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大村谷昌樹
  • 学会等名: 第10回オートファジー研究会
  • 発表場所: NASPA ニューオータニ、越後湯沢
  • 年月日: 2016-11-14
• [学会発表] ネクロプトーシスと遺伝性膵炎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大村谷昌樹
  • 学会等名: 第25回 Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 品川区立総合区民会館、東京
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] The Roles of Cathepsin B, D, and L during Acute and Chronic Pancreatitis in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohmuraya
  • 学会等名: 20th meeting of the International Association of Pancreatology
  • 発表場所: Sendai International Center, Sendai
  • 年月日: 2016-04-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膵、肝臓発生におけるBeclin 1; Becn1の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大村谷昌樹、今中応亘
  • 学会等名: 第24回 若手膵臓研究会
  • 発表場所: 生田神社会館、神戸
• [図書] 新膵臓病学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下瀬川徹 編集
  • 総ページ数: 515
  • 出版者: 南江堂