肥大型心筋症の病因遺伝子解析と病態形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09440
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 久保 亨 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (80325422)
• 研究分担者: 北岡 裕章 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (10274375)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / 遺伝子解析 / サルコメア遺伝子変異 / 突然死 / 塞栓症 / 心不全 / サルコメア遺伝子 / 予後 / 表現型 / 拡張相肥大型心筋症 / ファブリー病 / 遺伝子型

研究成果の概要

肥大型心筋症における病因変異解析・臨床病型評価・遺伝子型と表現型の関連性の検討を行った。病因変異解析では200家系を超えるHCM患者を対象にサルコメア蛋白遺伝子を中心に変異スクリーニングを実施した。病因変異が同定された肥大型心筋症患者は、変異の同定されなかった患者に比べてイベントが有意に多く発生し予後不良であることが示された。また、肥大型心筋症の予後予測因子を中心に、突然死のリスク評価、塞栓症のリスク評価、そして本症の左室リモデリング進行に関するリスク因子の同定を行った。これらの臨床指標の同定は、肥大型心筋症の診療マネジメントにおいて極めて重要な知見である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥大型心筋症は一般人口の少なくとも500人に1人の頻度で存在する疾患であり、若年者の突然死の原因疾患として最も頻度が高い。本症は遺伝性疾患とされているが、日本人患者を対象にした遺伝子情報と臨床病型との関連性の検討は十分には行われていない。今回の研究で、遺伝子変異の同定される患者は変異非同定患者に比して、予後が不良であることが判明した。このことは本症の病因遺伝子変異情報が臨床の現場にうまく還元できる可能性を示した。さらに今回の研究では、本症における突然死リスク、塞栓症リスク、そして心不全に進展しやすいリスク因子の同定に成功し、肥大型心筋症の診療に極めて重要な知見を発信することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Lifelong Clinical Impact of the Presence of Sarcomere Gene Mutation in Japanese Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Kubo T, Sugiuta K, Ochi Y, Takahashi A, Baba Y, Hirota T, Yamasaki N, Kimura A, Doi YL, Kitaoka H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 10 ページ: 1846-1853
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0027
  • NAID: 130007907598
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-09-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sudden cardiac death-related events of hypertrophic cardiomyopathy in a regional Japanese cohort -Results from Kochi RYOMA Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Baba Y, Ochi Y, Takahashi A, Hirota T, Yamasaki N, Hamashige N, Yamamoto K, Kondo F, Bando K, Yamada E, Furuno T, Yabe T, Doi YL, Kitaoka H.
  • 雑誌名: Circ Rep 巻: 2 号: 8 ページ: 433-439
  • DOI: 10.1253/circrep.cr-20-0056
  • NAID: 130007885736
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevation of high-sensitivity cardiac troponin T and left ventricular remodelling in hypertrophic cardiomyopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Ochi Y, Baba Y, Sugiura K, Takahashi A, Hirota T, Yamanaka S, Yamasaki N, Doi YL, Kitaoka H.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 7 号: 6 ページ: 3593-3600
  • DOI: 10.1002/ehf2.12852
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypertrophic cardiomyopathy - A heterogeneous and lifelong disease in the real world. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitaoka H, Kubo T, Doi YL
  • 雑誌名: Circ J 巻: 84 号: 8 ページ: 1218-1226
  • DOI: 10.1253/circj.cj-20-0524
  • NAID: 130007879387
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Profile of Thromboembolic Events in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy in a Regional Japanese Cohort ― Results From Kochi RYOMA Study ― (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirota T, Kubo T, Baba Y, Ochi Y, Takahashi A, Yamasaki N, Hamashige N, Yamamoto K, Kondo F, Bando K, Yamada E, Furuno T, Yabe T, Doi YL, Kitaoka H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 8 ページ: 1747-1754
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0186
  • NAID: 130007683016
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-07-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Novel Risk Prediction Model for Sudden Cardiac Death in Childhood Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM Risk-Kids) (2019)
  • 著者名/発表者名: Norrish G, Ding T, Field E, Olivotto I, Limongelli G, Toru-Kubo J, et al.
  • 雑誌名: JAMA Cardiology 巻: 4 号: 9 ページ: 918-927
  • DOI: 10.1001/jamacardio.2019.2861
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Short- and Long-Term Outcomes of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy After Noncardiac Surgery: A Single-Center Retrospective Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yatabe T, Kubo T, Kitaoka H, Yokoyama M.
  • 雑誌名: J Cardiothorac Vasc Anesth. 巻: 33 号: 1 ページ: 109-114
  • DOI: 10.1053/j.jvca.2018.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patients’ Characteristics and Clinical Course of Hypertrophic Cardiomyopathy in a Regional Japanese Cohort ― Results From Kochi RYOMA Study ― (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Hirota T, Baba Y, Ochi Y, Takahashi A, Yamasaki N, Hamashige N, Yamamoto K, Kondo F, Bando K, Yamada E, Furuno T, Yabe T, Doi YL, Kitaoka H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 3 ページ: 824-830
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0845
  • NAID: 130006394496
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] International External Validation Study of the 2014 European Society of Cardiology Guidelines on Sudden Cardiac Death Prevention in Hypertrophic Cardiomyopathy (EVIDENCE-HCM). (2018)
  • 著者名/発表者名: O'Mahony C, Jichi F, Ommen SR, Christiaans I, Cecchi F, Olivotto I, Kitaoka H, Gotsman I, Carr-White G, Mogensen J, Antoniades L, Mohiddin SA, Maurer MS, Tang HC, Geske JB, Siontis KC, Mahmoud KD, Vermeer A, Wilde A, Favalli V, Guttmann OP, Gallego-Delgado M, Dominguez F, Tanini I, Kubo T, Elliott PM.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 137 号: 10 ページ: 1015-1023
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.030437
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Imaging of Left Ventricular Hypertrophy: a Practical Utility for Differential Diagnosis and Assessment of Disease Severity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H.
  • 雑誌名: Curr Cardiol Rep 巻: 19 号: 8 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1007/s11886-017-0875-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Non-Dilated Left Ventricular Size and Mitral Regurgitation in Patients With Dilated Phase of Hypertrophic Cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Baba Y, Hirota T, Tanioka K, Yamasaki N, Doi YL, Kitaoka H.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 号: 1 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1536/ihj.16-109
  • NAID: 130005330354
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and clinical features of Fabry disease in Japanese male patients with diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Ochi Y, Baba Y, Hirota T, Tanioka K, Yamasaki N, Yoshimitsu M, Higuchi K, Takenaka T, Nakajima K, Togawa T, Tsukimura T, Sano S, Tei C, Sakuraba H, Kitaoka H.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 69 号: 1 ページ: 302-307
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prognostic impact of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy in a community-based Japanese cohort: Results from Kochi RYOMA Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: ESC Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Epidemiologic, genetic, and clinical features in Japanese HCM patients (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: JCS2020 第84回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心尖部肥大型心筋症の遺伝子解析：pure-apical formとdistal-dominant formの違い (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 肥大型心筋症における遺伝子解析への期待と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥大心の治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床的観点からの心筋症の遺伝子診断の意義と現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥大型心筋症患者の突然死予防 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Sudden cardiac death relevant events of hypertrophic cardiomyopathy in a community-based Japanese cohort: Results from Kochi RYOMA Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic analysis of hypertrophic cardiomyopathy with apical phenotype: comparison of pure-apical form and distal-dominant form. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 同定された genetic variant のpathogenicity を考える (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genotype and Phenotype of Hypertrophic Cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: ACC18, 67th Annual Scientific Session & Expo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Management of Hypertrophic Cardiomyopathy in Lifelong Cardiology (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: The 82st Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic Basis and Clinical Significance of Hypertrophic Cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: The 82st Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society
• [学会発表] Clinical Course and Natural History of Hypertrophic Cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: JCS2017 - 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Fabry disease and its cardiac involvement (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: JCS2017 - 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] An elevated serum concentration of high-sensitivity cardiac troponin T predicts progression into end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: 2017 AHA Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 地域在住肥大型心筋症患者の突然死関連因子の同定高知県心筋症ネットワーク ～Kochi RYOMA Study～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] 肥大型心筋症における拡張相への進展因子の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 学会等名: 第64回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] Epidemiology and clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy in an unselected regional Japanese cohort: Results from Kochi RYOMA Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Kubo
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) Congress 2016
  • 発表場所: Rome (Italy)
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [図書] 循環器ジャーナル基礎編 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 循環器最新ガイドライン2021-2022 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 循環器領域25の疑問 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 別冊・医学のあゆみ 遺伝性心血管疾患のすべて (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] U40世代が描く心不全診療の現状と未来 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 新しい臨床を開拓するための分子循環器病学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 心不全のセット検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 株式会社メジカルビュー社
• [図書] Heart View 心筋症のいまを識る (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保亨
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 株式会社メジカルビュー社