新規高血圧遺伝子ATP2B1と頸動脈硬化症進展への病態解明と治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09477
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 谷津 圭介 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (10457856)
• 研究分担者: 梅村 敏 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (00128589) ; 平和 伸仁 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (20315766) ; 岡 晃 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (80384866)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ATP2B1遺伝子 / 本態性高血圧 / 動脈硬化 / CAVI / ノックアウトマウス / カルシウム動態 / 高血圧合併腎疾患 / SNPs / 動脈硬化症 / 臨床血管学 / SNP / 遺伝子改変マウス

研究成果の概要

我々はゲノムワイド関連解析により新規高血圧感受性遺伝子ATP2B1を同定した。この遺伝子は細胞内からCaイオンを排泄するPMCA1をコードする。我々はATP2B1血管平滑筋特異的KOマウス、全身ヘテロATP2B1KOマウスを作製し、血圧上昇機序に細胞内Ca動態変化やNOS活性の変化が関与し、骨密度やPTH分泌など血圧以外のCa動態にも関与していることを報告した。さらに、ATP2B1が高血圧合併腎障害に関わっていることが示唆された。
また、人においてもATP2B1と動脈硬化の直接的な関連を検討するため、新規動脈硬化指標CAVIを測定した人を対象にATP2B1の有力なSNPを網羅的に解析している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高血圧症は心血管疾患、脳血管障害の重大なリスクの一つである。本態性高血圧の機序解明、治療戦略開拓のため、ヒトゲノムを網羅的に調べ本態性高血圧候補遺伝子として最も関連がある遺伝子としてATP2B1を同定した。この遺伝子が血圧に関与するメカニズムを解明することで本態性高血圧の新たな治療法開発に繋げることができる。さらに、ヒト個々の遺伝子変異、SNPsに応じたテーラーメイド医療の開発に繋げる事ができる。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced secretion of parathyroid hormone and hypocalcemia in systemic heterozygous ATP2B1-null hypertensive mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ehara Yosuke、Hirawa Nobuhito、Sumida Kouichiro、Fujiwara Akira、Kagimoto Minako、Ooki-Okuyama Yuki、Fujita Megumi、Katsumata Mari、Kobayashi Yusuke、Saka Sanae、Katou Ikuma、Yatsu Keisuke、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 41 号: 9 ページ: 699-707
  • DOI: 10.1038/s41440-018-0067-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effects of anti-hypertensive drugs and the mechanism of hypertension in vascular smooth muscle cell-specific ATP2B1 knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Y, Hirawa N, Fujita M, Fujiwara A, Ehara Y, Yatsu K, Sumida K, Kagimoto M, Katsumata M, Kobayashi Y, Saka S, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 41(2) 号: 2 ページ: 80-87
  • DOI: 10.1038/hr.2017.92
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atherosclerosis of the carotid bulb is associated with the severity of orthostatic hypotension in non-diabetic adult patients: a cross-sectional study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Ishiguro H, Fujikawa T, Kobayashi H, Sumida K, Kagimoto M, Okuyama Y, Ehara Y, Katsumata M, Fujita M, Fujiwara A, Saka S, Yatsu K, Hirawa N, Toya Y, Yasuda G, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Clin Exp Hypertens. 巻: Apr 19 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [学会発表] Renal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression is involved in hypertension-related kidney injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Sumida, Hiromichi Wakui, Megumi Fujita,Yuta Ohtomo, Masato Ohsawa, Ryu Kobayashi, Kengo Azushima, Kotaro Haruhara, Yuki Oki, Yousuke Ehara, Shota Suzuki, Keisuke Yatsu, Nobuhito Hirawa, Shintaro Minegishi, Tomoaki Ishigami, Yosiyuki Toya, Satoshi Umemura and Kouichi Tamura.
  • 学会等名: ISN frontier 2018
  • 国際学会