TGFβシグナル系に着目した大動脈疾患修飾因子の検討

• 研究課題/領域番号: 16K09486
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学 (2018); 東京工科大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 森崎 隆幸 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (30174410)
• 研究分担者: 森崎 裕子 公益財団法人日本心臓血圧研究振興会(臨床研究施設・研究部門), 臨床遺伝科医局, 医長 (40311451)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 大動脈瘤 / 大動脈解離 / 遺伝性動脈疾患 / TGF-βシグナル / 病態修飾因子 / 遺伝子バリアント / 循環器 / 遺伝子 / 遺伝学 / 発現制御 / 内科

研究成果の概要

本研究は、若年性大動脈疾患症例についての原因遺伝子変異探索を総計1500例以上の実施してきた実績に基づき、新規に研究協力された同疾患患者について新規に研究協力者とともに立ち上げた次世代シーケンサーによる遺伝子解析を行い、ゲノム情報を効率よく安価に実施する体制を確立するとともに、得られたゲノム情報と疾患病態情報を既存の情報に追加して解析し、国外の研究協力者との情報共有により、病因遺伝子の解明、得られた遺伝子バリアントの病因・病態修飾因子としての評価を行い、臨床診断に有用な国際標準の構築を進めることができた。この成果は早期診断と早期治療等を通して大動脈疾患の医療への貢献し意義深い。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、遺伝性大動脈疾患について、病因や病型の同定に資する遺伝子解析について、効率よく安価に実施出来る手法を確立し、その有用性を確認することができた。国内随一の検討結果であり、手法の確立と普及により、若年性（遺伝性）大動脈疾患の適切な診断と治療につながる検査手法を確立し、さらに病態修飾あるいは病型分類に関わる遺伝子バリアントの評価法の確立にもつながった。成果は国外の研究協力者との間の検討により、日本人患者の特徴の把握にもつながっており、日本の若年性大動脈疾患の医療に貢献し意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical history and management recommendations of the smooth muscle dysfunction syndrome due to ACTA2 arginine 179 alterations (2018)
  • 著者名/発表者名: Regalado ES、Montalcino Aortic Consortium、Mellor-Crummey L et al
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 20 号: 10 ページ: 1206-1215
  • DOI: 10.1038/gim.2017.245
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A mutation update on the LDS-associated genes TGFB2/3 and SMAD2/3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Schepers Dorien、Tortora Giada、Morisaki Takayuki et al.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 39 号: 5 ページ: 621-634
  • DOI: 10.1002/humu.23407
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Assessing the Accuracy of Variant Detection in Cost-Effective Gene Panel Testing by Next-Generation Sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiki R, Ikeda M, Yoshida A, Akiko M, Yao Y, Nishimura M, Matsushita K, Ichikawa T, Tanaka T, Morisaki H, Morisaki T, Ohara O.
  • 雑誌名: J Mol Diagn. 巻: 96 号: 5 ページ: 572-582
  • DOI: 10.1016/j.jmoldx.2018.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Renard Marjolijn、Francis Catherine、Ghosh Rajarshi、et al
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 72 号: 6 ページ: 605-615
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.089
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cited4 is related to cardiogenic induction and maintenance of proliferation capacity of embryonic stem cell-derived cardiomyocytes during in vitro cardiogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Miake Junichiro、Notsu Tomomi、Higaki Katsumi、Hidaka Kyoko、Morisaki Takayuki、Yamamoto Kazuhiro、Hisatome Ichiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 8 ページ: e0183225-e0183225
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vestigial-like 2 contributes to normal muscle fiber type distribution in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Masahiko、Hidaka Kyoko、Fukada So-ichiro、Sugawa Ryo、Shirai Manabu、Ikawa Masahito、Morisaki Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 734-740
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07149-0
  • NAID: 120006957431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of AMPD2 in impaired glucose tolerance induced by high fructose diet (2017)
  • 著者名/発表者名: Hudoyo Athanasius Wrin、Hirase Tetsuaki、Tandelillin Andreas、Honda Masahiko、Shirai Manabu、Cheng Jidong、Morisaki Hiroko、Morisaki Takayuki
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 13 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2017.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of aortic repair in young adult patients with ACTA2 mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Seike Yoshimasa、Minatoya Kenji、Sasaki Hiroaki、Tanaka Hiroshi、Itonaga Tatsuya、Inoue Yosuke、Morisaki Hiroko、Morisaki Takayuki、Ishibashi-Ueda Hatsue、Kobayashi Junjiro
  • 雑誌名: General Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 65 号: 12 ページ: 686-691
  • DOI: 10.1007/s11748-017-0810-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of connective tissue disease on the surgical outcomes of aortic dissection in patients with cystic medial necrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi Toshiki、Minatoya Kenji、Ikeda Yoshihiko、Ishibashi-Ueda Hatsue、Morisaki Takayuki、Morisaki Hiroko、Ogino Hitoshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic Surgery 巻: 12 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1186/s13019-017-0663-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endovascular treatment of a dural arteriovenous fistula in a patient with Loeys-Dietz syndrome: A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Srivatanakul K, Osada T, Hotta K, Sorimachi T, Matsumae M, Morisaki H
  • 雑誌名: Interv Neuroradiol 巻: 23 号: 2 ページ: 206-210
  • DOI: 10.1177/1591019916686054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moyamoya disease and artery tortuosity as rare phenotypes in a patient with an elastin mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata T, Tanabe N, Shigeta A, Yokota H, Tsushima K, Terada J, Sakao S, Morisaki H, Morisaki T, Tatsumi K:
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 170 号: 7 ページ: 1924-1927
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37662
  • 査読あり
• [雑誌論文] International Registry of Patients Carrying TGFBR1 or TGFBR2 Mutations: Results of the Montalcino Aortic Consortium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jondeau G, Ropers J, Regalado E, Braverman A, Evangelista A, Teixido G, De Backer J, Muiño-Mosquera L, Naudion S, Zordan C, Morisaki T, Morisaki H, Von Kodolitsch Y, Dupuis-Girod S, Morris SA, Jeremy R, Odent S, Adès LC, Bakshi M, Holman K, LeMaire S, Milleron O, Langeois M, Spentchian M, Aubart M, et al
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 9 号: 6 ページ: 548-558
  • DOI: 10.1161/circgenetics.116.001485
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TMEPAI mutation causes MFS/LDS-like phenotypes in 2 Japanese families (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Morisaki, Itaru Yamanaka, Takako Ohata, Tomoki Kosho, Keiko Wakui, Yoshimitsu Fukushima, Mitsuo Masuno, Kazuki Takahashi, Tetsuro Watabe, Takayuki Morisaki
  • 学会等名: American Society of Human Genetics ASHG2017
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic Aortopathy due to Gene Mutations Related and Not-related to TGF-β Signal Pathway in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Morisaki H, Watanabe T, Yoshida A, Ida K, Sasaki H, Minatoya K, Morisaki T
  • 学会等名: American Society of Human Genetics (ASHG) 2016
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Familial Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections (FTAAD) with ACTA2 Mutation in Japanese (2016)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Yoshida A, Watanabe T, Ida K, Sasaki H, Oda T, Tanaka H, Minatoya K, Morisaki H
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府、京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会