カルシウム感受性制御を介した冠攣縮性狭心症の新たな機序解明と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 16K09489
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
• 研究分担者: 奥村 謙 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20185549)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 冠攣縮 / カルシウム / カルベジロール / 冠攣縮性狭心症 / カルシウム感受性

研究成果の概要

本研究では、Aキナーゼアンカータンパク(A-kinase anchoring proteins, AKAP)ノックアウトマウスにおいて、カルシウム感受性に関与しているカルモジュリンキナーゼII(CaMKII)の発現亢進によって冠攣縮が引き起こされることを初めて明らかにした。さらにβ遮断薬であるカルベジロールの冠攣縮抑制効果を明らかにした。本研究は冠攣縮性狭心症の新たな機序解明のみならず、新規治療法の開発にも寄与する可能性があり十分に意義深い。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでカルベジロールの冠攣縮に対する効果は全く検討されておらず、本研究の成果は新しい作用機序に基づく新たな冠攣縮性狭心症治療の開発に寄与する可能性がある。臨床的にもカルシウム拮抗薬抵抗性の難治性冠攣縮性狭心症患者は少なくなく、その機序解明ならびに治療法の開発への応用が期待される。さらに冠攣縮は異型狭心症のみでなく、一部の労作狭心症や急性心筋梗塞症、突然死の病態にも関与する。本研究はこれらの疾患に対する新しい治療法の開発という点においても十分に意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, Ameliorates Hypertensive Renal Damage Through Inhibition of the Inflammatory Response Mediated by Protease-Activated Receptor Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Narita I, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of Subcutaneous Cardioverter Defibrillator in Patients at High Risk of Sudden Cardiac Death ― Primary Japanese Experience ― (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Tomita H, Tsurugi T, Ishida Y, Shoji Y, Nishizaki K, Kinjo T, Endo T, Nishizaki F,Hanada K, Sasaki K, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Okamatsu H, Tanaka Y, Koyama J, Okumura K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 6 ページ: 1546-1551
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1001
  • NAID: 130006744337
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel anti-aging gene NM_026333 contributes to proton-induced aging via NCX1-pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Tanaka M, Mikami K, Kitajima M, Tomisawa T, Magota K, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 125 ページ: 174-184
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Covert atrial fibrillation and atrial high-rate episodes as a potential cause of embolic strokes of undetermined source: their detection and possible management strategy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita H, Sasaki S, Hagii J, Metoki N.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship of serum eicosapentaenoic acid levels with J-waves in a general population: Analysis of the Iwaki Health Promotion Project. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Yamada, M, Hanada K, Endo T, Narita N, Narita M, Senoo M, Yonekura M, Ichikawa H, Kurauchi S, Nakaji S, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial inhibitory factor protein 1 attenuates coupling factor 6-induced?aging signal (2018)
  • 著者名/発表者名: Osanai Tomohiro、Tanaka Makoto、Mikami Kasumi、Kitajima Maiko、Magota Koji、Tomita Hirofumi、Okumura Ken
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 6194-6203
  • DOI: 10.1002/jcb.26828
• [雑誌論文] Medaka as a model for ECG analysis and the effect of verapamil. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonekura M, Kondoh N, Han C, Toyama Y, Ohba T,Ono K, Itagaki S, Tomita H, Murakami M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood pressure-independent effect of olmesartan on albuminuria in mice overexpressing renin: Its beneficial role in the ACE2/Ang (1-7)/Mas axis and NADPH oxidase expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Narita I, Narita M, Tanno T, Yokono Y, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Atrial Natriuretic Peptide Value for Predicting Paroxysmal Atrial Fibrillation in Ischemic Stroke Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroto H, Tomita H, Hagii J, Metoki N, Fujita A, Kamada T, Takahashi K, Saito S, Sasaki S, Hitomi H, Seino S, Baba Y, Uchizawa T, Iwata M, Matsumoto S, Yasujima M, Okumura K.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 26 号: 4 ページ: 772-778
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.10.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of contemporary catheter ablation for atrial fibrillation patients with a history of cardioembolic stroke in the era of direct oral anticoagulants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki K, Itoh T, Kimura M, Tsushima Y, Shoji Y, Kinjo T, Ishida Y, Sasaki K, Horiuchi D, Sasaki S, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 70 号: 1 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced transient receptor potential channel-mediated Ca2+ influx in the cells with phospholipase C-δ1 overexpression: its possible role in coronary artery spasm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Osanai T, Tanaka M, Nishizaki K, Kinjo T, Tanno T, Ishida Y, Suzuki A, Endo T, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: Fundam Clin Pharmacol. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 383-391
  • DOI: 10.1111/fcp.12269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential roles of the wearable cardioverter-defibrillator in acute phase care of patients at high risk of sudden cardiac death: A single-center Japanese experience. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Shoji Y, Ishida Y, Kinjo T, Tsushima Y, Seno M, Nishizaki F, Itoh T, Izumiyama K, Yokota T, Yokoyama H, Yamada M, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 69 号: 1 ページ: 359-363
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olmesartan Inhibits Cardiac Hypertrophy in Mice Overexpressing Renin Independently of Blood Pressure: Its Beneficial Effects on ACE2/Ang(1-7)/Mas Axis and NADPH Oxidase Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanno T, Tomita H, Narita I, Kinjo T, Nishizaki K, Ichikawa H, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 67 号: 6 ページ: 503-509
  • DOI: 10.1097/fjc.0000000000000374
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-κB-dependent increase in tissue factor expression is responsible for hypoxic podocyte injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita I, Shimada M, Yamabe H, Kinjo T, Tanno T, Nishizaki K, Kawai M, Nakamura M, Murakami R, Nakamura N, Tomita H, Saleem MA, Mathieson PW, Okumura K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20 ページ: 679-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Inhibitory Factor Protein 1 Functions as an Endogenous Inhibitor for Coupling Factor 6. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Osanai T, Tanaka M, Magota K, Tomita H, Okumura K.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 117 号: 7 ページ: 1680-1687
  • DOI: 10.1002/jcb.25461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of rivaroxaban on prothrombin fragment 1+2 compared with warfarin in patients with acute cardioembolic stroke: Insight from its serial measurement. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hagii J, Tomita H, Metoki N, Tamai Y, Saito S, Shiroto H, Hitomi H, Kamada T, Seino S, Takahashi K, Sasaki S, Yasujima M, Okumura K.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 148 ページ: 9-14
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2016.10.011
  • 査読あり
• [学会発表] Blockade of Protease Activated Receptor-1 Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 横野良和, 成田真人, 花田賢二, 野坂匡史, 加藤朋, 工藤奈津美, 對馬迪子, 外山佑一, 妹尾麻衣子, 成田憲紀, 米倉学, 長内智宏, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Mutational Analysis of SUR2 Gene in Japanese Patients with Coronary Spastic Angina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷修司, 遠藤知秀, 西崎史恵, 花田賢二, 横山公章, 横田貴志, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration and Causes Coronary Spasm: Potential Role for Coronary Spastic Angina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 工藤奈津美, 木村嘉宏, 花田賢二, 加藤朋, 對馬迪子, 外山佑一, 横野良和, 妹尾麻衣子, 成田憲紀, 成田真人, 米倉学, 市川博章, 長内智宏, 奥村謙, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] β-Arrestin 1 Negatively Regulates Intracellular Calcium Concentration in Acetylcholine M3 Receptor: Its Possible Role in Coronary Spastic Angina. (2019)
  • 著者名/発表者名: 妹尾麻衣子, 花田賢二, 成田真人, 成田憲紀, 加藤朋, 工藤奈津美, 横野良和, 野坂匡史, 奥村謙, 長内智宏, 富田泰史
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban, attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis in renin-overexpressing hypertensive mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Hanada K, Yokono Y, Narita N, Senoo M, Kimura Y, Ichikawa H, Shimada M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitory Effects of Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, on Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-Overexpressing Hypertensive Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Hanada K, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Kudo N, Kato T, Nozaka M, Kawamura Y, Tanaka M, Shimada M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Carvedilol Suppresses Coronary Spasm in A-Kinase Anchoring Protein 150 Knockout Mice: Its Novel Therapeutic Role in Coronary Spastic Angina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita N, Hanada K, Kawamura Y, Nozaka M, Kato T, Kudo N, Yokono Y, Senoo M, Narita M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration and Causes Coronary Spasm: Potential Role for Coronary Spastic Angina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo N, Kimura Y, Hanada K, Kato T, Tsushima M, Toyama Y, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] レニン過剰発現マウスを用いたプロテアーゼ活性化受容体シグナル伝達抑制を介した心保護作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横野良和、成田真人、妹尾麻衣子、成田憲紀、米倉学、花田賢二、島田美智子、 田中真実、長内智宏、富田泰史
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] Rivaroxaban ameliorates hypertensive renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathways in mice overexpressing renin (2018)
  • 著者名/発表者名: 市川博章、成田真人、横野良和、加藤朋、木村嘉宏、妹尾麻衣子、成田憲紀、工藤奈津美、田中真実、長内智宏、奥村謙、富田泰史.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration in Response to Acetylcholine in Isolated Vascular Smooth Muscle Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Hanada K, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A Novel Electrocardiographic Criterion for the Diagnosis of Left Ventricular Hypertrophy in the Japanese General Population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Yamada M, Kurauchi S, Nakaji S, Tomita H.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Involvement of Beta-arrestin-mediated Signaling in Acetylcholine M3 Receptor: Its Possible Role in Coronary Spastic Angina. (2018)
  • 著者名/発表者名: Senoo M, Hanada K, Ichikawa H, Kimura Y, Narita M, Narita N, Kato T, Kudo N, YokonoY, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Experimental Study for Elucidating Mechanism of Coronary Spasm Using iPSC; Role of p122 RhoGAP/DLC-1 and Phospholipase C. (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中真実, 長内智宏, 奥村謙, 富田泰史.
  • 学会等名: 第82日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Disruption of A-kinase anchoring protein 150 causes coronary spasm through enhanced calcium sensitization: a potential role of microRNA-30b (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishzaki K, Tomita H, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K.
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2016
  • 発表場所: ニューオリンズ（米国）
  • 年月日: 2017-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of A-kinase anchoring protein 150 induces coronary spasm through enhancement of calcium sensitization: a potential role of microRNA-30b (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishzaki K, Narita N, Senoo M, Narita M, Yonekura M, Kimura Y, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Rivaroxaban ameliorates hypertensive renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathways in mice overexpressing renin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Tomita H, Narita M, Nishizaki K, Kimura Y, Senoo M, Narita N, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Possible involvement of epidermal growth factor receptor transactivation in acetylcholine muscarinic M3 receptor signaling in coronary spasm (2017)
  • 著者名/発表者名: Senoo M, Hanada K, Nishizaki K, Ichikawa H, Kimura Y, Narita N, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 overexpression enhances intracellular calcium concentration in response to acetylcholine in isolated vascular smooth muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Tomita H, Hanada K, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Nishizaki K, Tanaka M, Osanai T, Okumura K.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] A direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban, attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis in renin-overexpressing hypertensive mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Tomita H, Okumura K.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県、金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, ameliorates angiotensin II-induced renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathway-mediated inflammatory response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Narita M, Nishizaki K, Kimura Y, Seno M, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Shimada M, Osanai T, Tomita H.
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Carvedilol suppresses ST segment elevation in A-kinase anchoring protein 150 knockout mice: its novel therapeutic role in coronary spastic angina. (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita N, Hanada K, Ichikawa H, Kimura Y, Senoo M, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A Direct Factor Xa Inhibitor, Rivaroxaban, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Ichikawa H, Kimura Y, Senoo M, Yonekura M, Narita N, Hanada K, Shimada M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, ameliorates angiotensin II-induced renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathway-mediated inflammatory response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Kimura Y, Senoo M, Narita N, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration in Response to Acetylcholine in Isolated Vascular Smooth Muscle Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Hanada K, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Experimental Study for Elucidating Mechanism of Coronary Spasm Using Ipsc-derived Smooth Muscle Cells; Role of P122 Rhogap / Dlc-1 and Phospholipase C (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 第Xa因子阻害薬リバーロキサバンの高血圧性腎障害保護作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川博章、島田美智子、成田真人、木村嘉宏、妹尾麻衣子、成田憲紀、米倉学、田中真実、長内智宏、奥村謙、富田泰史.
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] A Direct Factor Xa Inhibitor, Rivaroxaban, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田真人、市川博章、木村嘉宏、妹尾麻衣子、米倉学、成田憲紀、花田賢二、島田美智子、田中真実、長内智宏、奥村謙、富田泰史.
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会