生活習慣病における心房細動発症メカニズムの解明と発症予測

• 研究課題/領域番号: 16K09494
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 笹野 哲郎 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (00466898)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 心房細動 / 細胞外核酸 / マイクロRNA / バイオマーカー / cell-free DNA / 心房リモデリング / セルフリーDNA / パネキシン / トランスレーショナルリサーチ / 循環器 / 生活習慣病

研究成果の概要

メタボリック症候群や高血圧は心房細動のリスクとなるが、これらの疾患が心房に与える影響は完全には解明されていなかった。我々はこれらの病態モデルマウス心房のマイクロRNAを網羅的に解析し、高脂肪食負荷モデルではmiR-27bの発現が亢進し、コネキシン40の発現を抑制することで心房の伝導障害を生ずることを見出した。また、血中マイクロRNAを定量して、心房細動のバイオマーカーとなる4種のマイクロRNAを同定し、心房細動診断パネルを作成した。これらの成果は、今後心房細動の早期発見・早期治療へと発展が期待される

研究成果の学術的意義や社会的意義

心房細動は日本で最も患者数の多い頻脈性不整脈であり、患者数は約100万人と報告されている。しかし、心房細動の40%は無症状であることなどの理由により、診断に至っていない患者数も100万人前後いると考えられている。心房細動の最も重篤な合併症は脳梗塞であり、抗凝固薬による予防が有効だが、心房細動の診断にいたらないまま脳梗塞が初発症状となることが問題となっている。本研究では、心房細動の発症メカニズムとしてのマイクロRNAの寄与と、バイオマーカーとしての血中マイクロRNAについて検討し、血液検査による新たな心房細動診断パネルを確立した。今後、心房細動の早期発見・先制医療への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Blood Coagulation Status during Cryofreezing Ablation and Effects of the Direct Anticoagulants Dabigatran and Edoxaban (2020)
  • 著者名/発表者名: Okishige Kaoru、Hirao Tatsuhiko、Oda Atsushi、Shigeta Takatoshi、Nakamura Rena A.、Yoshida Hiroshi、Tachibana Shinichi、Yamauchi Yasuteru、Sasano Tetsuo、Hirao Kenzo
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 61 号: 2 ページ: 249-253
  • DOI: 10.1536/ihj.19-450
  • NAID: 130007821507
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2020-03-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] An oriented hydroxyapatite film with arrayed plate‐like particles enhance chondrogenic differentiation of ATDC5 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Komuro Hiroaki、Wint Wit Y.、Horiuchi Naohiro、Nozaki Kosuke、Sasano Tetsuo、Miyashin Michiyo、Yamashita Kimihiro、Nagai Akiko
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Materials Research Part A 巻: 108 号: 3 ページ: 537-544
  • DOI: 10.1002/jbm.a.36834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of ethanol infusion into the vein of Marshall on the mitral isthmus area evaluated by atrial electrograms recorded inside the coronary sinus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Naohiko、Okishige Kaoru、Yamauchi Yasuteru、Kurabayashi Manabu、Nakamura Tomofumi、Keida Takehiko、Sasano Tetsuo、Hirao Kenzo、Valderr?bano Miguel
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1030-1038
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.01.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Assessment of Factor Xa Activity and Global Blood Coagulability Utilizing Novel Dielectric Coagulometry (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada Satomi、Hasegawa Yuki、Oono Ai、Suzuki Anna、Takahashi Naomi、Nishimura Takuro、Koyama Takatoshi、Hagihara Michio、Tohda Shuji、Furukawa Tetsushi、Hirao Kenzo、Sasano Tetsuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16129-16129
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34229-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of dormant pulmonary vein conduction induced by adenosine triphosphate in patients with atrial fibrillation undergoing cryoballoon ablation (2018)
  • 著者名/発表者名: Okishige Kaoru、Aoyagi Hideshi、Nishimura Takurou、Shigeta Takatoshi、Nakamura Tomofumi、Yamauchi Yasuteru、Keida Takehiko、Sasano Tetsuo、Hirao Kenzo
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 71 号: 6 ページ: 577-582
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.11.008
• [雑誌論文] Combined Analysis of Human and Experimental Murine Samples Identified Novel Circulating MicroRNAs as Biomarkers for Atrial Fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Natsume Y, Oaku K, Takahashi K, Nakamura W, Oono A, Hamada S, Yamazoe M, Ihara K, Sasaki T, Goya M, Hirao K, Furukawa T, Sasano T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 4 ページ: 965-973
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1194
  • NAID: 130006528576
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrophysiological Assessment of Murine Atria with High-Resolution Optical Mapping (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara Kensuke、Sugiyama Koji、Takahashi Kentaro、Yamazoe Masahiro、Sasano Tetsuo、Furukawa Tetsushi
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: 132 号: 132 ページ: 56478-56478
  • DOI: 10.3791/56478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel measurements of blood coagulability for assessing the risk of thrombosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Hasegawa Y, Hamada S
  • 雑誌名: Expert Rev. Med. Devices 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 321-323
  • DOI: 10.1080/17434440.2017.1308822
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of vascular autonomic function using peripheral arterial tonometry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamada S, Oono A, Ishihara Y, Hasegawa Y, Akaza M, Sumi Y, Inoue Y, Izumiyama H, Hirao K, Isobe M and Sasano T
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 32 号: 3 ページ: 260-268
  • DOI: 10.1007/s00380-016-0870-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of silent cerebral infarctions after catheter ablation of atrial fibrillation utilizing the second-generation cryoballoon. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Okishige K, Kanazawa T, Yamashita M, Kawaguchi N, Kato N, Aoyagi H, Yamauchi Y, Sasano T and Hirao K
  • 雑誌名: Europace 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 1681-1688
  • DOI: 10.1093/europace/euw191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative Stress Induced Ventricular Arrhythmia and Impairment of Cardiac Function in <i>Nos1ap</i> Deleted Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama K, Sasano T, Kurokawa J, Takahashi K, Okamura T, Kato N, Isobe M and Furukawa T
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 57 号: 3 ページ: 341-349
  • DOI: 10.1536/ihj.15-471
  • NAID: 130005153706
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel dielectric coagulation identifies hypercoagulability in patients with a high CHADS2 score without atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: 99. Hasegawa Y, Hamada S, Nishimura T, Sasaki T, Ebana Y, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Koyama T, Furukawa T, Hirao K, Sasano T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 6 ページ: e0156557-e0156557
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DNA methylation may be associated with atrial remodeling in pressure-overload murine model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Sasano T, Fukayama H, Furukawa T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of atrial fibrillation using a deep learning with wearable pulse wave sensor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Mieda R, Hamada S, Hirao K, Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The Mechanism of cellular uptake of HAp nanoparticles for targeted gene delivery to cardiomyocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Komuro H, Nozaki K, Yamazoe M, Furukawa T, Sasano T, Nagai A
  • 学会等名: International Conference on Materials and Systems for Sustainability
  • 国際学会
• [学会発表] Angiogenesis Therapy by Local Injection of Hydroxyapatite Electret in Murine Myocardial Infarction Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Chiba R, Komuro H, Abe K, Yamazoe M, Ihara K, Soejima Y, Sawabe M, Furukawa T, Nagai A, Sasano T
  • 学会等名: International Conference on Materials and Systems for Sustainability
  • 国際学会
• [学会発表] Rare methylated cell-free DNA released from cardiomyocytes contributes to systemic inflammatory response accompanied with atrial fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Ihara K, Takahashi N, Furukawa T
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会
• [学会発表] Novel single nucleotide polymorphism identified in exome-wide association study contributes to atrial fibrillation via modulation of autonomic nervous function (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Ihara K, Furukawa T
  • 学会等名: 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Involvement of DNA methylation in atrial remodeling in pressure-overload murine model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Sasano T, Fukayama H, Furukawa T
  • 学会等名: 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Mechanism of atrial and systemic inflammation in atrial fibrillation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting. Taipei, Taiwan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of microRNA in atrial remodeling in heart failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting. Taipei, Taiwan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Circulating Cell-free DNA and Cell-free Mitochondrial DNA in Patients with Atrial Fibrillation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Nakamura W, Yamazoe M, Natsume Y, OonoA, Shiohira S, shira Y, Yagishita A, Sasaki T, Goya M, Hirao K, Furuakwa T, Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting. Taipei, Taiwan
  • 国際学会
• [学会発表] Cell-free DNA Released from Cardiomyocytes in Atrial Fibrillation Induces Systemic Pro-Inflammatory Cytokine Expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Ihara K, Hira K, Furukawa T.
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting. Taipei, Taiwan
  • 国際学会
• [学会発表] Approach to Improve Risk Stratification for Atrial Fibrillation by Combination of Genetic Risk and Acquired Risk. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Yamazoe M, Ihara K, Takahashi K, Natsume Y, Nakamura W, Hirao K, Tanaka M, Furukawa T.
  • 学会等名: 第64回日本不整脈心電学会 東京
• [学会発表] Cell-free DNA Induces Systemic Pro-inflammatory Response in Atrial Fibrillation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Ihara K, Hirao K, Furukawa T
  • 学会等名: 第64回日本不整脈心電学会 東京
• [学会発表] Cell-free DNA Released in Atrial Fibrillation Promotes Systemic Pro-Inflammatory Cytokine Expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Ihara K, Hirao K, Furukawa T
  • 学会等名: 第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム 奈良
• [学会発表] Extracellular nucleotides: Novel players for the pathogenesis of atrial fibrillation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Yamazoe M, Ihara K, Takahashi K, Natsume Y, Nakamura W, Hirao K, Furukawa T
  • 学会等名: 第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム 奈良
  • 招待講演
• [学会発表] Cardioprotective effect of Pannexin-1 against Pacing-induced Cardiac Dysfunction in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara K, Sasano T, Takahashi K, Yamazoe M, Furukawa T.
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Pannexin-1 maintains cardiac function under the electrical pacing and/or hypoxia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara K, Sasano T, Takahashi K, Yamazoe M, Furukawa T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] Cell Free DNA Released from Cardiomyocytes Induces Pro-Inflammatory Response in Atrial Fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Takahashi K, Ihara K, Hirao K, Furukawa T.
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Cell Free DNA in Patients with Atrial Fibrillation Promotes Pro-Inflammatory Cytokine Expression in Macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Takahashi K, Ihara K, Hirao K, Furukawa T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] Diagnostic panel of circulating microRNAs as a biomarker for atrial fibrillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsume Y, Oaku K, Takahashi K, Furukawa T, Hirao K, Sasano T
  • 学会等名: Heart Rhythm Society meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Role of microRNA in Atrial Remodeling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Risk Stratification of Cardiogenic Stroke and the Monitoring of Direct Oral Anticoagulants Using Novel Dielectric Coagulometer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Hasegawa Y, Hamada S, Oono A, Nishimura T, Sasaki T, Goya M, Furukawa T, Hirao K
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating MicroRNAs as a Biomarker for Atrial Fibrillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsume Y, Takahashi K, Shiohira S, Shirai Y, Yagishita A, Sasaki T, Hirao K, Furukawa T, Sasano T.
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated Circulating Cell-free DNA in Subjects with Atrial Fibrillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura W, Yamazoe M, Natsume Y, Oono A, Shiohira S, Shirai Y, Yagishita A, Sasaki T, Goya M, Hirao K, Furukawa T, Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] valuation of the Effect of Anticoagulants Using Novel Dielectric Coagulometer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oono A, Hamada S, Hasegawa Y, Shiohira S, Nishimura T, Shirai Y, Yagishita A, Sasaki T, Goya M, Furukawa T, Hirao K, Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cell-free DNA Released from Atrial Cardiomyocytes Promotes Pro-Inflammatory Cytokine IL-6 Expression in Macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe M, Sasano T, Nakamura W, Takahashi K, Ihara K, Furukawa T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Transient cryo-stimulation increases whole blood coagulability: Potential risk of thrombosis during cryoablation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Suzuki A, Oono A, Nakamura W, Natsume Y, Hasegawa Y, Hamada S, Yamauchi Y, Okishige K, Isobe M, Hirao K
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢フォーラス（石川県、金沢市）
• [学会発表] Generating biological pacemaker by CRISPR/Cas9 based in vivo genome editing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara K, SasanoT, Sugiyama K, Takahashi K, Furukawa T
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢フォーラス（石川県、金沢市）
• [学会発表] Oxidative Stress Induced Ventricular Arrhythmia and Impairment of Cardiac Function in Nos1ap Deleted Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Takahashi K, Okamura T, Kato N, Isobe M, Furukawa T
  • 学会等名: The 9th international conference on the biology, chemistry, and therapeutic approach of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Assessment of factor Xa activity by novel dielectric blood coagulometry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oono A, Hamada S, Hasegawa Y, Nishimura T, Furukawa T, Isobe M, Hirao K, Sasano T
  • 学会等名: International and interdisciplinary symposium 2016
  • 発表場所: 東京医科歯科大学M&Dタワー（東京都、文京区）
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic Mechanism Relating Idiopathic Ventricular Fibrillation and Sudden Cardiac Death. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasano T
  • 学会等名: Asia-pacific Heart Rhythm Society meeting
  • 発表場所: COEX convention center, Seoul, South Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Individual evaluation of whole blood coagulability and factor Xa activity by novel dielectric blood coagulometry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Hamada S, Hasegawa Y, Nishimura T, Yoshitake T, Shiohira S, Sasaki T, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Furukawa T, Hirao K
  • 学会等名: 第63回日本不整脈心電学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌市）
• [学会発表] Pannexin-1 contributes to the maintenance of cardiac function against acute pressure-overload as a “mechano-sensor”. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Setoguchi M, Sasano T, Furukawa T
  • 学会等名: 第63回日本不整脈心電学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌市）
• [図書] Clinical Cardiogenetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka M, Sasano T
  • 総ページ数: 329
  • 出版者: Springer
• [備考] 細胞外核酸・小胞を介した、不整脈における心臓と他臓器の臓器間コミュニケーション
  • URL: https://tmd-cvm.jp/research-activities-2.html
• [備考] 東京医科歯科大学循環生理解析学ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/gradh/cvp/index.html
• [産業財産権] 頻脈性不整脈検査方法および頻脈性不整脈検査システム (2019)
  • 発明者名: 笹野哲郎、山添正博、古川哲史
  • 権利者名: 笹野哲郎、山添正博、古川哲史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 頻脈性不整脈検査方法および頻脈性不整脈検査システム (2019)
  • 発明者名: 笹野哲郎、山添正博、古川哲史
  • 権利者名: 笹野哲郎、山添正博、古川哲史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 心房性不整脈検査方法及び心房性不整脈検査システム (2019)
  • 発明者名: 笹野哲郎、古川哲史、三觜 剛
  • 権利者名: 笹野哲郎、古川哲史、三觜 剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 頻脈性不整脈検査方法および頻脈性不整脈検査システム (2019)
  • 発明者名: 笹野哲郎、山添正博、古川哲史、三觜 剛
  • 権利者名: 笹野哲郎、山添正博、古川哲史、三觜 剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019