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カルモジュリンの心筋細胞内動態を標的とした新しい心肥大、心不全抑制治療法の探査

研究課題

研究課題/領域番号 16K09502
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関山口大学

研究代表者

小田 哲郎  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)

研究分担者 山本 健  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードリアノジン受容体 / カルモジュリン / GRK5 / ダントロレン / アンレキサノクス / HDAC5 / 病的心肥大 / HDAC / 心肥大 / シグナル伝達
研究成果の概要

本研究では筋小胞体上に存在するCa放出チャンネルであるリアノジン受容体(RyR2)から解離したカルモジュリン(CaM)が心肥大や心不全のシグナル伝達に重要な役割をしていることを証明した。すなわち肥大心では、RyR2に結合しているCaMは減少し、核内のCaMは増加していた。RyR2からのCaMの解離を抑制すると言われているダントロレンは、RyR2からのCaMの解離、核内へのCaMの移行を抑制した。この結果はRyR2からのCaMが解離することが病的な心肥大の進展に関わっており、RyR2からのCaMの解離を抑制することにより、病的な心肥大や心不全の進展を防ぐことができる可能性があることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今後、我が国は超高齢化社会を迎えることが確実であり、今以上に心不全による死亡や入院が増加することが予想される。よって、今までの標準薬物治療にとって変わる、または標準治療に追加できる新たな心不全治療薬の開発が喫緊の課題である。本研究は、カルシウム放出チャンネルであるリアノジン受容体の安定化に寄与しているカルモジュリンの心筋細胞内動態に注目した。病的心肥大や心不全時にはリアノジン受容体からカルモジュリンが解離し、その解離したカルモジュリンは細胞の核内へ移行しており、病的肥大心のシグナル活性に関与していることを解明した。カルモジュリンの動態制御に注目した新しい病的心肥大抑制薬の開発が期待できる。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Nuclear translocation of calmodulin in pathological cardiac hypertrophy originates from ryanodine receptor bound calmodulin2018

    • 著者名/発表者名
      Oda Tetsuro、Yamamoto Takeshi、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Fukui Go、Hamada Yoriomi、Nanno Takuma、Ishiguchi Hironori、Nakamura Yoshihide、Okamoto Yoko、Kono Michiaki、Okuda Shinichi、Kobayashi Shigeki、Bers Donald M.、Yano Masafumi
    • 雑誌名

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology

      巻: 125 ページ: 87-97

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2018.10.011

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor plays a pivotal role in driving pathological cardiac hypertrophy2018

    • 著者名/発表者名
      小田 哲郎
    • 学会等名
      第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor plays a pivotal role in driving pathological cardiac hypertrophy2018

    • 著者名/発表者名
      小田 哲郎
    • 学会等名
      Biophysical Society 62nd Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Calmodulin, which dissociated from cardiac ryanodine receptor and translocation to the nucleus, plays a pivotal role in driving pathological cardiac hypertrophy2017

    • 著者名/発表者名
      小田 哲郎
    • 学会等名
      第21回日本心不全学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Nuclear translocation of calmodulin, which dissociated from cardiac ryanodine receptor (RyR2), promotes the pathological cardiac hypertrophy2016

    • 著者名/発表者名
      小田 哲郎
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions
    • 発表場所
      Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, Louisiana, United States Of America
    • 年月日
      2016-11-12
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Nuclear translocation of both calmodulin, which bind to RyR2, and G protein-coupled receptor kinase 5 promote the pathological cardiac hypertrophy2016

    • 著者名/発表者名
      小田 哲郎
    • 学会等名
      第20回日本心不全学会学術集会
    • 発表場所
      ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館 (北海道 札幌市)
    • 年月日
      2016-10-07
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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