血管網を有する微小心筋組織による心不全治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09507
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 藤田 淳 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (10306706)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 心不全 / 多能性幹細胞 / 心筋細胞 / 微小心筋組織 / 血管構築 / iPS細胞 / ES細胞 / 再生医療 / 心筋球 / 溶存酸素 / 成熟化 / 血管新生 / 再生医学

研究成果の概要

微小心筋組織作製の最適条件を決定し、酸素供給の重要性および成熟度を確認した。良質な心筋細胞獲得のためにヒトiPS細胞由来心筋細胞の二次元大量培養法を確立した。免疫不全マウスの心臓に移植された心筋組織は長期移植後も大量に生着し血管構築が確認された。また、心筋梗塞モデルの免疫不全ラットに移植された心筋組織は長期移植後も大量に生着し、心機能が有意に改善することを確認した。生着した心筋組織はconnexin43を発現し、有意な致死性不整脈は全く確認されなかった。これらの成果より、高純度なヒト心筋細胞を基盤とした移植微小心筋組織は血管構築を有し、安全かつ効率よく心機能を改善させることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトES細胞、iPS細胞由来の再生心筋細胞を用いた心不全治療は、ドナー不足で移植数が伸び悩む心臓移植の代替療法として期待されている。しかし、細胞治療の成功は移植細胞がレシピエントの心臓に長期間生着できるかどうかにかかっている。本研究成果より高品質な心筋細胞を基盤として構築された微小心筋組織は血管網を有し、レシピエントの血流から酸素と栄養が供給されることによって長期生着することが明らかになった。さらに、有意な致死性不整脈を惹起せずに心機能を改善することが確認された。この方法により、再生心筋細胞を用いた重症心不全治療の革新的成果が期待できることより学術的および社会的意義は極めて大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a transplant injection device for optimal distribution and retention of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Tabei R, Kawaguchi S, Kanazawa H, Tohyama S, Hirano A, Handa N, Hishikawa S, Teratani T, Kunita S, Fukuda J, Mugishima Y, Suzuki T, Nakajima K, Seki T, Kishino Y, Okada M, Yamazaki M, Okamoto K, Shimizu H, Kobayashi E, Tabata Y, Fujita J, Fukuda K
  • 雑誌名: The Journal of heart and lung transplantation 巻: 38 号: 2 ページ: 203-214
  • DOI: 10.1016/j.healun.2018.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床応用前夜となったヒトiPS細胞を用いた再生医療 ～心臓再生医療でみる産業化への歩み～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 神宿 元、藤田 淳、遠山 周吾、福田 恵一
  • 雑誌名: 医工学治療 巻: in press
• [雑誌論文] 臨床応用前夜となったiPS細胞による心筋再生医療の今後の展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸野 喜一、遠山周吾、藤田 淳、福田 恵一
  • 雑誌名: 循環制御 巻: 39 ページ: 152-154
• [雑誌論文] 心筋再生とiPS細胞 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田 麻里奈、藤田 淳、福田 恵一
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 95 ページ: 649-652
• [雑誌論文] Efficient large-scale 2D culture system for human induced pluripotent stem cells and differentiated cardiomyocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Fujita J*, Fujita C, Yamaguchi M, Kanaami S, Ohno R, Sakamoto K, Kodama M, Kurokawa J, Kanazawa H, Seki T, Kishino Y, Okada M, Nakajima K, Tanosaki S, Someya S, Hirano A, Kawaguchi S, Kobayashi E, Fukuda K
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 9 号: 5 ページ: 1406-1414
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 心筋スフェロイド移植法を用いた心臓再生医療の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田 淳
  • 学会等名: 第19回 京大病院 iPS細胞・再生医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Regenerative therapy for heart failure with iPS-derived cardiac spheroid (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 淳
  • 学会等名: Keio University International Symposium on Advanced Technologies for Mechano-biology and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 拡張型心筋症に対する再生心筋細胞移植療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 淳
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心臓再生医療の実現に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 淳
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた心臓再生医療の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 淳
  • 学会等名: 3.Collaborative Evolution Laboratories Leading the acceleration of bioengineering: CELLab セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a Massive Cardiac Spheroids Production and Transplantation System in Human Pluripotent Stem Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohyama S, Fujita J, Kanazawa H, Tabei R, Kawaguchi S, Kobayashi E, Fukuda K.
  • 学会等名: The 16th annual scientific meeting of the International Society for Stem Cell Research (ISSCR).
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic Selection System for Large Numbers of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohyama S, Fujita J, Fujita C, Yamaguchi M, Ohno R, Fukuda K
  • 学会等名: Weinstein 2018 (Cardiovascular Developmental and Regeneration Conference)
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic Selection System for Large Numbers of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohyama S, Fujita J, Fujita C, Yamaguchi M, Ohno R, Fukuda K
  • 学会等名: Keystone Symposia (Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞を用いた心臓再生医療の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田淳
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた再生心筋細胞移植による心不全治療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田淳
  • 学会等名: 第21回心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a Transplant Injection Device for the Optimal Distribution and Retention of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabei R, Kanazawa H, Fujita J, Tohyama S, Hirano A, Kawaguchi S, Nakajima K, Seki T, Kishino Y, Okada M, Shimizu H, Kobayashi E, Tabata Y, Fukuda K.
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 多能性幹細胞の代謝システム (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤田淳
  • 学会等名: 第9回泌尿器抗加齢医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS由来心筋細胞を用いた重症心不全に対する心筋再生医療における 移植デバイスの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田部井亮太、金澤英明、藤田淳、遠山周吾、平野暁教、川口新治、志水秀行、田畑泰彦、小林英司、福田恵一
  • 学会等名: 第20回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール (東京都中央区)
  • 年月日: 2016-12-16
• [産業財産権] 細胞培養装置及びその使用 (2017)
  • 発明者名: 藤田淳、福田恵一、遠山周吾
  • 権利者名: 藤田淳、福田恵一、遠山周吾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-193600
  • 出願年月日: 2017