心筋細胞の肥大核におけるエピジェネティック修飾とその病態的意義の探索

• 研究課題/領域番号: 16K09509
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 朝日大学
• 研究代表者: 竹村 元三 朝日大学, 歯学部, 教授 (40283311)
• 研究分担者: 金森 寛充 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (20456502) ; 岡田 英志 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30402176)
• 研究協力者: 松尾 仁司 ; 宮﨑 渚
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: エピジェネティクス / クロマチン・リモデリング / DNAメチル化 / 心不全 / 拡張型心筋症 / 心肥大 / 心筋細胞 / 肥大核 / ＤＮＡメチル化 / 超微形態 / 核肥大

研究成果の概要

心不全を呈する拡張型心筋症75症例、コントロール20症例の心筋生検標本を用いて5-methylcytosine（メチル化ＤＮＡ）の免疫染色ならびに免疫電顕を施行した。メチル化ＤＮＡの増加は心筋細胞に限定され、その局在はヘテロクロマチンに集中していた。メチル化ＤＮＡは左室リモデリングの程度と正の相関を、左室機能と負の相関を示した。
心不全モデル動物としてδ-Sarcoglycan欠損心筋症マウスを用いた。10週令のマウスにＤＮＡメチル化阻害薬 5-Azacytidine 1 mg/kg/day を投与したところ、６週後の生存率は無治療群では69%に対し治療群で100% と上昇を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋細胞の肥大した核は従来その機能的意味が不明であったが、エピジェネティク変化ならびに病態との関連を明らかにすることでその意味の重要性を明らかにすることができる。
心不全動物モデルを用いて、エピジェネティック介入（ＤＮＡメチル化阻害薬）により心筋症の病態に変化が見られれば現実的かつ新しい心不全治療法のヒントがえられる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-apoptosis in nonmyocytes and pro-autophagy in cardiomyocytes: two strategies against postinfarction heart failure through regulation of cell death/degeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura Genzou、Kanamori Hiromitsu、Okada Hideshi、Miyazaki Nagisa、Watanabe Takatomo、Tsujimoto Akiko、Goto Kazuko、Maruyama Rumi、Fujiwara Takako、Fujiwara Hisayoshi
  • 雑誌名: Heart Failure Reviews 巻: 23 号: 5 ページ: 759-772
  • DOI: 10.1007/s10741-018-9708-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrastructural aspects of vacuolar degeneration of cardiomyocytes in human endomyocardial biopsies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takemura G, Kanamori H, Okada H, Tsujimoto A, Miyazaki N, Takada C, Hotta Y, Takatsu Y, Fujiwara H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol. 巻: 30 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2017.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term pathological follow-up of myocardium in a carrier of Duchenne muscular dystrophy with dilated cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Okumura T, Takefuji M, Hiraiwa H, Sugiura Y, Watanabe N, Aoki S, Ichii T, Kitagawa K, Kano N, Fukaya K, Furusawa K, Sawamura A, Morimoto R, Bano YK, Takemura G, Murohara T.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 10
  • NAID: 120006305563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver fibrogenesis marker, 7S domain of collagen type IV in patients with acutely decompensated heart failure: Correlates, prognostic value and time course. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Hayashi F, Inada T, Yukawa H, Morimoto T, Tanaka M, Shimamura K, Makita T, Tamura A, Takemura T, Kimura T, Sato Y, Ito H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 236 ページ: 483-487
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.01.089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial cardiomyopathy diagnosed with histological and genetic analyses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuno T, Imaeda S, Asakawa Y, Nakamura H, Takemura G, Asahara D, Numasawa Y.
  • 雑誌名: Case Rep Cardiol. 巻: 2017 ページ: 9473917-9473917
  • DOI: 10.1155/2017/9473917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three dimensional ultrastructure of capillary endothelial glycocalyx under normal and septic conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Takemura G, Suzuki K, Oda K, Takada C, Hotta Y, Miyazaki N, Tsujimoto A, Muraki I, Ando Y, Zaikokuji R, Matsumoto A, Kitagaki H, Tamaoki Y, Usui T, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Ushikoshi H, Toyoda I, Ogura S.
  • 雑誌名: Critical Care. 巻: 26 号: 1 ページ: 261-261
  • DOI: 10.1186/s13054-017-1841-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial deformity confined to a single cardiomyocyte in human endomyocardial biopsy specimens: Report of 4 cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takemura G, Kanmori H, Okada H, Tsujimoto A, Miyazaki N, Miyata S, Ohta H, Kawase Y, Ono M, Mochizuki M, Kobayashi S, Onoue K, Nakano T, Sakaguchi Y, Matsuo H, Yano M, Saito Y.
  • 雑誌名: J Cardiol Cases. 巻: 16 ページ: 178-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of dipeptidyl peptidase-4 on cardiac fibrosis in pressure overload-induced heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Takano H, Hasegawa H, Tadokoro H, Hashimoto N, Takemura G, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 135 号: 4 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-invasive tissue characterization of lung tumors using integrated backscatter intravascular ultrasound: An ex vivo comparative study with pathological diagnosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito F, Kawasaki M, Ohno Y, Toyoshi S, Morishita M, Kaito D, Yanase K, Funaguchi N, Asano M, Endo J, Mori H, Kobayashi K, Nishigaki K, Miyazaki T, Takemura G, Minatoguchi S.
  • 雑誌名: Chest. 巻: 149 号: 5 ページ: 1276-1284
  • DOI: 10.1378/chest.14-3042
  • 査読あり
• [雑誌論文] An oxidative stress biomarker, urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, predicts cardiovascular-related death after steroid therapy for patients with active cardiac sarcoidosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Myoren T, Kobayashi S, Oda S, Nanno T, Ishiguchi H, Murakami W, Okuda S, Okada M, Takemura G, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 17 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Electron microscopic findings are an important aid for diagnosing mitochondrial cardiomyopathy with mitochondrial DNA mutation 3243A>G. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takemura G, Onoue K, Kashimura T, Kanamori H, Okada H, Tsujimoto A, Miyazaki N, Nakano T, Sakaguchi Y, Saito Y.
  • 雑誌名: Circulation: Heart Failure. 巻: 9 号: 7
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.116.003283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of CD28 Co-stimulatory Signals Exacerbates Left Ventricular Remodeling and Increases Cardiac Rupture After Myocardial Infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota A, Hasegawa H, Tadokoro H, Hirose M, Kobara Y, Yamada-Inagawa T, Takemura G, Kobayashi Y, Takano H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 9 ページ: 1971-1979
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0327
  • NAID: 130005406870
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] In Situ Nuclear DNA Methylation in Human Failing Hearts with Dilated Cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Okada H, Kanamori H, Miyazaki N, Tsujimoto A, Takada C, Suzuki K, Nawa T, Tanaka T, Kawasaki M, Ogura S, Hotta Y, Fujiwara T, Fujiwara H, Takemura G.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] In situ nuclear DNA methylation in human failing hearts with dilated cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Okada H, Kanamori H, Miyazaki N, Tsujimoto A, Nawa T, Tanaka T, Kawasaki M, Fujiwara T, Fujiwara H, Takemura G.
  • 学会等名: 2018 Congress of European Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] 特別講演「循環器疾患におけるオートファジー ―基礎と臨床―」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三
  • 学会等名: 第２回循環器疾患地域連携フォーラム
  • 発表場所: 尼崎
  • 年月日: 2017-03-23
• [学会発表] 特別講演「心筋疾患の病理診断」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三
  • 学会等名: 第14回GINCS (Gifu Nuclear Cardiology Salon)
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2017-03-08
• [学会発表] 医療薬学・分子血管薬理学特論：心血管疾患の病態Ⅱ 「心疾患におけるアポトーシスの意義」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三
  • 学会等名: 千葉大学大学院薬学部講義
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2017-01-26
• [学会発表] DPP-4 inhibition ameriolates the progression of heart failure after pressure overload through modulation of collagen type 3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Takano H, Hasegawa H, Hashimoto N, Tadokoro H, Takemura G, Kobayashi Y.
  • 学会等名: 2017 Congress of European Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] Thrombomodulin Attenuates Sepsis-induced Myocardial Dysfunction via Protection of Endothelial Glycocalyx Structure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaji F, Okada H, Takemura G, Suzuki S, Takada C, Miyazaki N, Ogura S.
  • 学会等名: 2017 Congress of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil Elastase Plays a Pivotal Role in Sepsis-induced Myocardial Dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Okada H, Takemura G, Yamaji F, Takada C, Oda K, Hotta Y, Miyazaki N, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Ushikoshi H, Ogura S.
  • 学会等名: 2017 Congress of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Metformin Displays Cardioprotection in δ-sarcoglycan Deficiency Induced Cardiomyopathy Through Autophagic Activation via AMPK-mTOR Pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamori H, Naruse G, Yoshida A, Minatoguchi S, Komaki H, Baba S, Yamada Y, Mikami A, Kawasaki M, Nishigaki K, Takemura G, Minatoguchi S.
  • 学会等名: 2017 Congress of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム：リバースリモデリングはどこまで可能か？―分子機構を探るー 「アポトーシス・オートファジー制御による梗塞後リモデリングの改変」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三
  • 学会等名: 第33回国際心臓研究会日本部会(ISHR2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] シンポジウム：空胞病変の見方 「空胞病変の電子顕微鏡診断」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三
  • 学会等名: 第38回心筋生検研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] 「心筋生検の役割と特定心筋疾患について」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三
  • 学会等名: 日本循環器学会教育研修委員会E-ラーニング
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] シンポジウム：心筋症の画像診断 「心筋症診療における組織診の有用性」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾上健児、中野知哉、坂口泰弘、竹村元三、瀬藤光利、斉藤能彦
  • 学会等名: 第2回心筋症研究会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] シンポジウム：心筋炎/心筋症 「糖尿病性心筋症の基礎と臨床―オートファジーの関与―」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金森寛充、竹村元三、川崎雅規、西垣和彦、湊口信也
  • 学会等名: 第2回心筋症研究会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2016-05-14
• [図書] 診断モダリティとしての心筋病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹村元三、他
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 電子顕微鏡アトラス ラットの正常構造(1)肝臓 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤茂、安達彰子、佐佐木喜広、戴威、竹村元三
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: 東京電子顕微鏡相談室