肺サーファクタントの脂肪酸バランスが呼吸器疾患の病態形成に及ぼす役割

• 研究課題/領域番号: 16K09572
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 講師 (20431710)
• 研究分担者: 横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
• 研究協力者: 倉林 正彦
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脂肪酸組成 / 肺気腫 / 喫煙 / 触媒酵素 / 肺線維症 / Elovl6 / 飽和脂肪酸 / 不飽和脂肪酸 / 脂肪酸分画 / 酵素 / 脂肪酸 / 呼吸器疾患 / 肺サーファクタント

研究成果の概要

肺サーファクタントは肺胞の安定性を維持する界面活性物質で、約9割が脂質、1割がタンパク質で構成されているが、この脂質組成の変化と肺の病態との関連性に関してはほとんど明らかにされていない。我々は脂肪酸の鎖長伸長に関与するElovl6を欠損させたマウスにおいて、喫煙曝露に伴う肺気腫病変が増悪することを見出した。さらにこのマウスでは、肺サーファクタントの脂質組成に関わる酵素や肺気腫病変の形成を左右するタンパクの発現が著明に減少しており、Elovl6の発現変化による脂肪酸組成の不均衡が肺気腫病変の形成に重要な役割をしていることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺サーファクタントの合成・機能異常により、肺気腫を呈することが報告されているが、これまで肺サーファクタントタンパクを中心に研究が進んでおり、脂質の病態意義に関しては明らかにされてこなかった。我々の結果から、喫煙刺激によってElovl6の発現や活性が変化し、その変化に伴って肺局所の脂肪酸組成が変化し、肺気腫の病態に影響することから、新たな病態機序の解明や創薬、治療応用へつながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Exercise endurance capacity ismarkedly reduced due to impaired energy homeostasis during prolonged fasting inFABP4/5 deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui M, Matsui H, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: BMC Physiol. 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12899-019-0038-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced transient receptor potential vanilloid 2 expression in alveolar macrophages causes COPD in mice through impaired phagocytic activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi Hiroaki、Ueno Manabu、Maeno Toshitaka、Yamaguchi Koichi、Hara Kenichiro、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Nagasawa Masahiro、Kojima Itaru、Iwata Yuko、Wakabayashi Shigeo、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 19 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s12890-019-0821-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded hearts: Evidence from fatty acid binding protein-4 and -5 knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Nagahata-Naito Y, Obinata H, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: - 号: 8 ページ: 1132-1144
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myocardial fatty acid uptake through CD36 is indispensable for sufficient bioenergetic metabolism to prevent progression of pressure overload-induced heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Obinata H, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Hayakawa N, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 12035-12035
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30616-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD36 is indispensable for nutrient homeostasis and endurance exercise capacity during prolonged fasting (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui H, Matsui M, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Putri M, Yamaguchi A, Hanaoka H, Negishi K, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 6(19) 号: 19 ページ: e13884-e13884
  • DOI: 10.14814/phy2.13884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust suppression of cardiac energy catabolism with marked accumulation of energy substrates during lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MR, Obinata H, Yamaguchi A, Sunaga H, Matsui H, Hishiki T, Matsuura T, Koitabashi N, Obokata M, Hanaoka H, Haque A, Kunimoto F, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Metabolism, clinical and experimental. 巻: - ページ: 47-57
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum levels of fatty acid binding protein 4 and fat metabolic markers in relation to catecholamines following exercise (2017)
  • 著者名/発表者名: Iso Tatsuya、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kasama Shu、Oshima Naomi、Haruyama Hikari、Furukawa Nozomi、Nakajima Kiyomi、Machida Tetsuo、Murakami Masami、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 巻: 50 号: 16-17 ページ: 896-902
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Health science students’ attitudes towards healthcare teams: A comparison between two universities (2017)
  • 著者名/発表者名: Makino Takatoshi、Lee Bumsuk、Matsui Hiroki、Tokita Yoshiharu、Shinozaki Hiromitsu、Kanaizumi Shiomi、Abe Yumiko、Saitoh Takayuki、Tozato Fusae、Igarashi Ayako、Sato Mika、Ohtake Shigeki、Tabuchi Noriko、Inagaki Michiko、Kama Akinori、Watanabe Hideomi
  • 雑誌名: J Interprof Care 巻: 32 号: 2 ページ: 196-202
  • DOI: 10.1080/13561820.2017.1372396
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Elongation of Long-Chain Fatty Acid Family Member 6 (Elovl6)-Driven Fatty Acid Metabolism Regulates Vascular Smooth Muscle Cell Phenotype Through AMP-Activated Protein Kinase/Krupple-Like Factor 4 (AMPK/KLF4) Signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Anjo S, Syamsunarno MR, Koitabashi N, Iso T, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 5 号: 12
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 inhibits osteoblastic gene expression and induces osteoprotegerin in vascular smooth muscle cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Kawai-Kowase K, Matsui H, Sunaga H, Utsugi T, Iso T, Arai M, Tomono S, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 29 ページ: 102-110
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A plan for embedding an interprofessional education initiative into an existing programme in a Southeast Asian university (2016)
  • 著者名/発表者名: Bumsuk Lee, Hiromitsu Shinozaki, ketsomsouk Bouphavanh, Yoshiharu Tokita, Takatoshi Makino, Hiroki Matsui, Takayuki Saitoh, Fusae Tozato, Hideomi Watanabe
  • 雑誌名: Journal of Interprofessional Care 巻: 30 号: 3 ページ: 401-403
  • DOI: 10.3109/13561820.2016.1149156
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] AMPK-KLF4 signaling activated by the change of intracellular FA composition regulates mitochondrial integrity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yurie Kon, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Deranged fatty acid composition by Elovl6 regulates cardiac inflammation and fibrosis after pressure overload in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Tadaki, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Nozomi Furukawa, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] DPP-4 inhibitor, Vildagliptin, induce FGF21 expression through AMPK-Sirt1 signaling in non-diabetic mice heart. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Genetic deletion of fatty acid synthase in vascular smooth muscle cell ameliorates monocrotaline-induced PAH in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoko Furukawa, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Nozomi Furukawa, Noromichi Koitabashi, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 脂肪酸組成および脂肪酸伸長酵素Elovl6が心肥大・心不全の病態に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, Yogi Umbarawan, 忠木 沙耶香、磯 達也, 小板橋 紀通、 松坂 賢、島野 仁、倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第25回日本未病システム学会学術総会
• [学会発表] Genetic deletion of Elovl6 in cardiac myocytes suppresses pressure overload-induced cardiac hypertrophy and remodeling through activation of AMPK-KLF4 signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Elevation of serum fibroblast growth factor 21 in patients with acute myocardial infarction: A potential role of AMPK activation following sympathetic overdrive. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Sacubitril/Valsartan Improves Passive Myocardial Stiffness Associated with Titin Phosphorylation in diabetic Mice Heart. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Yogi Umbarawan, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of fatty acid synthase suppresses vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation: potential therapeutic target in atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Naomi Ohshima, Tatsuya Iso, Clay F. Semenkovich, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Elovl6-driven fatty acid metabolism regulates hypertrophic response in the heart subjected to pressure overload in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Yogi Umbarawan, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Norimichi Koitabashi, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 肺線維症・肺気腫の発症における脂質バランス異常の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 上野 学, 前野 敏孝，磯 達也，松坂 賢, 島野 仁, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第53回サーファクタント関連医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸の量と質の変化から未病を考える (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 上野 学, 小板橋 紀通, 前野 敏孝，磯 達也，松坂 賢, 島野 仁, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第57回 日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 喫煙曝露の肺における脂肪酸組成およびElovl6の発現変化と病態意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 齊藤 美希, 前野 敏孝, 磯 達也, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第24回日本未病システム学会学術総会
• [学会発表] 肺気腫病変にもたらす脂肪酸組成と調節酵素Elovl6の病態意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 倉林 正彦, 横山 知行.
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸合成酵素FASは血管平滑筋細胞の増殖と新生内膜肥厚の形成に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章, 大島 奈緒美, 磯 達也, 倉林 正彦，横山 知行
  • 学会等名: 心血管代謝週間2017（CVMW2017） 第25回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6により調節される脂肪酸代謝は圧負荷誘導性の心肥大を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章, 松井 弘樹, 小板橋 紀通, 磯 達也, 松坂 賢, 島野 仁, 横山 知行, 倉林 正彦
  • 学会等名: 心血管代謝週間2017（CVMW2017） 第21回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] Genetic deletion of fatty acid synthase in vascular smooth muscle cell suppresses injury-induced neointima formation in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Naomi Ohshima, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Clay F. Semenkovich, Masahiko Kurabayashi, Tomoyuki Yokoyama
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] CD36 plays a crucial role in exercise endurance during prolonged fasting in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hikari Haruyama, Tatsuya Iso, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Vildagliptin Improves Ventricular Efficiency in Non-diabetic Pressure-overloaded Mouse Heart. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroaki Sunaga, Masaru Obokata, Yogi, Rizky, Aiko Yamaguchi, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Intracellular fatty acid balance regulated by Elovl6 plays a notable phenotypic response of vascular smooth muscle cells via AMPK-KLF4-dependent signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: アメリカ（ニューオリンズ）
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of fatty acid synthase plays a protective role in vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naomi Oshima, i Matsui, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Clay F. Semenkovich, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: アメリカ（ニューオリンズ）
  • 国際学会
• [学会発表] Vildagliptin Attenuates Cardiac Hypertrophy and Improves Ventricular Efficiency through FGF21 Expression in Pressure-overloaded Mouse Heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroaki Sunaga, Masaru Obokata, Yogi, Rizky, Aiko Yamaguchi, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: アメリカ（ニューオリンズ）
  • 国際学会
• [学会発表] CD36 plays a crucial role in exercise endurance during prolonged fasting in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hikari Haruyama, Tatsuya Iso, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: アメリカ（ニューオリンズ）
  • 国際学会
• [学会発表] A massive increase in serum levels of fatty acid binding protein 4 in patients with acute myocardial infarction complicated by out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Masaru Obokata, Yoshiaki Ohyama, Norimichi Koitabashi, Ryuichi Funada, Noriaki Takama, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masami Murakami, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: アメリカ（ニューオリンズ）
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸合成酵素FASは動脈硬化の初期病変である新生内膜肥厚の形成に重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 須永 浩章、大島 奈緒美、春山 光、古川 希、磯 達也、倉林 正彦、横山 知行
  • 学会等名: 第23回日本未病システム学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [備考] 群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山・松井研究室
  • URL: http://heart.health.gunma-u.ac.jp